ALS og genetik

Strategidokument

Formål:
Dokumentets formål er at give et indblik i den aktuelle viden om genetiske aspekter af ALS. Dels som baggrund for information til ALS patienter og dels med henblik på at vurdere om patienten bør henvises til yderligere genetisk rådgivning. Alle patienter med diagnosen ALS bør tilbydes genetisk udredning.

Forkortelser:
ALS – amyotrofisk lateral sclerose
FALS – familiær amyotrofisk lateral sclerose
SALS – sporadisk amyotrofisk lateral sclerose 

Baggrund:
Ved ALS er de underliggende patofysiologiske mekanismer oftest multifaktorielle og ukendte. De fleste tilfælde forekommer sporadisk, men hos en undergruppe af patienterne forekommer sygdommen familiært (FALS). I dag kendes mere end 40 gener, som er associeret med ALS. Arvegangen er i de monogent betingede tilfælde hyppigst autosomal dominant.

Det anslås, at ca. 10% af ALS tilfælde forekommer familiært (FALS), og i disse tilfælde kan en specifik sygdomsdisponerende genetisk variant påvises hos hovedparten, men dette er også tilfældet i 10-20% af tilsyneladende sporadiske tilfælde, Patogene varianter kan være karakteriseret ved nedsat eller aldersafhængig penetrans. Desuden kan samme patogene variant i samme familie forårsage meget forskellige kliniske fænotyper, herunder ALS, frontotemporal demens (FTD) eller parkinsonisme (se afsnittet om C9orf72), og det har derfor ikke nødvendigvis været klart i familien, at det kunne være en fælles genetisk underliggende årsag. Der kan desuden være tale om nyopståede genændringer eller tabuisering/fornægtelse af sygdommen, hvilket ligesom små familier, tidlig død af anden årsag eller tidlig symptomdebut hos et barn af et endnu ikke afficeret familiemedlem, kan medføre, at familieanamnesen ikke umiddelbart afslører, at der er tale om FALS (1).

Gener:
De to gener, som hyppigst er involveret i autosomal dominant arvelig ALS:

  • En abnorm hexanucleotid repeatekspansion i C9orf72 er den hyppigste genetiske baggrund for både FALS og SALS. Arvegangen er autosomal dominant. Hexanucleotidforlængelsen findes hos ca. 30-60 % med FALS og hos ca. 5-10 % med SALS. Hvis fænotypen i familien er ALS hos nogle, FTD hos andre eller en fænotype med blandet ALS og FTD, påvises hexanucleotidforlængelsen hos helt op mod 80 %. Fænotypen kan også involvere Penetransen er aldersafhængig og høj, men ikke 100 %. Gennemsnitlig debutalder er 58 år, hvilket ikke adskiller sig fra debutalderen hos ALS patienter generelt. Variationen er dog betydelig, og der er beskrevet symptomdebut fra 27 til 74 år(2). 
  • I SOD1-genet er der beskrevet mange forskellige patogene varianter. De fleste er missense varianter, og arvegangen er overvejende autosomal dominant. SOD1-varianter identificeres hos mindre end 10% med FALS, og hos 1-2 % med SALS. Fænotypen omfatter kun sjældent kognitiv påvirkning. Penetransen vurderes at være høj, men ikke 100 %. Debutalderen er gennemsnitligt 55 år, hvilket kun er marginalt tidligere end ALS patienter generelt. Der er dog beskrevet debut fra 13 til 79 år (2). Tofersen er godkendt af European Medicines Agency til behandling af SOD1 ALS, men behandlingen er ikke godkendt som standardbehandling af Medicinrådet i Danmark.

Patogene varianter i de øvrige gener er sjældnere og omtales ikke i detaljer her.

Information/rådgivning:

Grundig afdækning af familiær forekomst af både ALS, demens og andre typer af neurodegenerativ sygdom afgør, hvorvidt patientens sygdom opfattes som SALS eller FALS.

  • Hvis der er en kendt patogen variant i familien, og patienten viser tegn på ALS, kan der foretages molekylærgenetisk undersøgelse, hvis patienten ønsker det. Dette med henblik på at sikre diagnosen tidligere. Den genetiske test indgår dog ikke i de diagnostiske kriterier
  • Hvis der er mistanke om FALS, kan patienten tilbydes molekylærgenetisk undersøgelse. Der bør informeres om, hvilke implikationer beslutningen kan have for den øvrige familie. Det er patienten selv, der afgør, om han/hun ønsker undersøgelsen, men evt. modsatrettede ønsker i familien bør adresseres. Patienten og/eller andre familiemedlemmer kan henvises til genetisk rådgivning.
  • Hvis patienten har SALS, bør patienten informeres om, at man ikke sikkert kan udelukke, at der er tale om en arvelig tilstand, idet 10% alligevel viser sig at have monogen ætiologi. I disse tilfælde er arvegangen autosomal dominant. Et normalt svar på genetisk udredning i en familie kan ikke udelukke arvelighed.

Molekylærgenetisk undersøgelse:

  • Molekylærgenetisk udredning tilbydes WGS (helgenom sekventering) baseret med panel af gener involveret i bl.a. demens og ALS, suppleret med målrettet C9orf72
  • Der skal forinden indhentes informeret samtykke til Nationalt Genom Center(https://ngc.dk/blanketter-og-vejledninger) .
  • Patienten bør være informeret om risiko for sekundære fund og påvisning af varianter af usikker klinisk betydning (VUS). Påvisning af en patogen variant har betydning for mulighederne for at kunne tilbyde prædiktiv gentest i familien, for reproduktive handlemuligheder (herunder specifik prænatal diagnostik og præimplantations genetisk diagnostik (PGT) – såkaldt ”æg-sortering”). Høj genetisk risiko for frontotemporal demens har betydning for prognosen og er kontraindikation til invasiv hjemmerespiratorbehandling.

Vedrørende muligheder for prædiktiv gentest for en kendt patogen variant i en familie: Hvis der ikke er mistanke om symptomer på ALS, bør relevante familiemedlemmer henvises til genetisk rådgivning i klinisk genetik.

  1. Referencer: Lindquist SG, Dunø M, Svenstrup K, Nielsen JE. Genetisk rådgivning er relevant både ved familiære og sporadiske tilfælde af amyotrofisk lateral sklerose. Ugeskr Laeger. 2014 Oct 20;176(43)
  2. ALS Online Database (http://alsod.iop.kcl.ac.uk/)

Senest revideret d. 21.05.2026
Forfattere: Kirsten Svenstrup og Suzanne Lindquist
Referenter:  Anja Lisbeth Frederiksen og Mia Bisgaard Heintzelmann
Godkender: Nikolaj la Cour Karottki, redaktionsgruppe D