Formål
Instruksens formål er at give et overblik over røde flag for mulig diagnose samt principperne for udredning og behandling af patienter med arvelig amyloidoserelateret polyneuropati.
Forkortelser
hATTR = Hereditær transthyretin amyloidose
TTR = Transthyretin
PN = Polyneuropati
CIDP = Kronisk Inflammatorisk Demyeliniserende Polyneuropati
PYP = Pyrophosphate
DPD = Diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid
HMDP = Hydroxymethylene diphosphonate
PND = Polyneuropathy disability
Introduktion
hATTR skyldes medfødt mutation i genet for proteinet TTR, som er transporter for thyroxin (T4) samt retinol (Vitamin A). Det muterede TTR er ustabilt og misfoldes, så det danner amyloidfibriller, som aflejres i kroppens organer. Afhængig af mutationen medfører det oftest symptomer fra hjertevæv i form af kardiomyopati og/eller nervevæv i form af PN.
hATTR er en autosomal dominant nedarvet progredierende og potentiel livstruende multiorgan sygdom med variabel penetrans, aldersspredning (fra 30-70 år) samt varierende symptomer – selv hos patienter der bærer den samme mutation.
hATTR er en sjælden sygdom i Danmark. Prævalensen af hATTR-PN er i det væsentligste ukendt i non-endemiske lande. I Østrig, et non-endemisk land ligesom Danmark, er prævalensen estimeret til 0,5:100.000, men formodes fortsat underdiagnosticeret.
Anamnese og kliniske fund
Symptomer på hATTR-PN varierer, men symptomer kan omhandle sensoriske symptomer som paræstesier og neuropatiske smerter, motoriske udfald med dropfod eller mere udtalte motoriske lammelser, autonom dysfunktion med ortostatisk hypotension, synkoper, erektil dysfunktion og enteriske forstyrrelser med diarre og heraf følgende malnutrition samt almene symptomer tydende på multiorganpåvirkning.
I lande, hvor hATTR anses for endemiske (Sverige, Portugal, Japan, Brasilien) findes hATTR-PN oftest som en small-fiber PN med længdeafhængigt mønster og autonom dysfunktion tilsvarende diabetisk neuropati. Her vil dog oftest være en kendt familiær disposition til hATTR.
hATTR-PN bør i Danmark (et non-endemisk land) mistænkes ved:
- Hurtigt progredierende idiopatisk aksonal PN med dysautonomi eller småfiber neuropati med dysautonomi især hos patienter med et eller flere ”røde flag” (se Figur 1).
- Enhver længdeafhængig aksonal PN hos patienter med kendt hATTR disposition.
Diagnose
Der er to grupper af diagnostiske redskaber ved hATTR-PN:
- Genetisk analyse med TTR gensekventering (Kromosom 18, 4 exons, mere end 130 mulige mutationer, hvoraf størstedelen er patogene).
- Detektion af amyloidaflejring.
a. Biopsi (oftest nerve-, hud- eller fedtbiopsi med Congo rød farvning)
b. Knogleskintigrafi (PYP-, DPD- eller HMDP)
Diagnose bør inkludere DNA testning (påvisning af mutation) samt fedt- eller hudbiopsi.
Definition på aktiv sygdom:
Sensorisk, motorisk og/eller autonom neuropati, påvisning af mutation og biopsi med TTR-aflejringer i væv.
Differentialdiagnoser
Grundet de varierende symptomer kan hATTR-PN i sjældne tilfælde ses ved atypisk CIDP, spinalstenose, diabetisk neuropati og primær amyloidose
Behandling
Alle neurologer i Danmark skal deltage i opsporingen af patienter med hATTR-PN.
Behandlingen og den videre udredning af hATTR-PN bør forestås af neurologer på afdelinger med højt specialiseret funktion.
Grunden hertil er, at der de senere år er udviklet flere lægemidler til behandling af hATTR-PN i tidlige stadier (PND-score, jvf. Figur 2), som kræver særlig monitorering af behandlingseffekten.
- Vyndaqel (Tafamidis) (Kapsel): Binder til TTR og forhindrer misfoldning.
Godkendt til behandling af hATTR-PN og anbefalet af medicinrådet til hATTR-PN stadie 1 (april 2021), da det kan forsinke sygdomsudviklingen og har få bivirkninger. Patienterne følges tæt. Ved sygdomsprogression bør behandlingen stoppes med opstart af anden aktiv behandling.
- Onpattro (Patisiran) (IV injektion hver 3. uge + vitamin A tilskud): Øger nedbrydningen af TTR mRNA i leveren.
Godkendt og anbefalet af Medicinrådet til behandling af voksne med hATTR-PN i stadie 1 og 2 (november 2020) om end det i tidlige stadier ikke er førstevalg.
- Tegsedi (Inotersen) (Subcutan injektion hver uge + Vitamin A tilskud): Hæmmer produktionen af proteinet TTR.
Godkendt til behandling af hATTR-PN stadie 1 og 2, men anbefales ikke på nuværende tidspunkt af Medicinrådet grundet for høje omkostninger i forhold til effekt og bivirkninger (december 2020).
Opfølgning
Da h-ATTR er en systemisk sygdom er det vigtigt at afklare påvirkning af andre organsystemer end det perifere nervesystem. Patienter med påvist hATTR-PN bør:
• Udredes i kardiologisk, nefrologisk og oftalmologisk regi.
• Følges op hver 6.-12. måned i neurologisk regi med henblik på vurdering af progression og eventuel behandlingseffekt.
Referenceliste
Adams et al. Expert consensus recommendations to improve diagnosis of ATTR amyloidosis with polyneuropathy. J Neurol. 2021. 268(6): 2109-2122.
Wang et al. Patterns of neuropathy and autonomic failure in patients with amyloidosis. Mayo Clin Proc. 2008. 83(11): 1226-30.
Schmidt et al. Estimating the global prevalence of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Muscle Nerve. 2018. 57(5): 829-837.
Medicinrådets sammenligning af behandlinger med henvisning til separate medicinvurderinger: https://medicinraadet.dk/media/fvnjzeyc/sammenligning-af-patisiran-inotersen-og-tafamidis_adlegacy.pdf
Senest revideret d. 17.10.2022
Forfattere: Louise Sloth Kodal
Referenter: Astrid Juhl Terkelsen, Tina Dysgaard og Johannes Klitgaard Jakobsen
Godkender: Tina Dysgaard, redaktionsgruppe G