Ofatumumab behandling af MS

Instruks

  1. Baggrund
    Ofatumumab (Kesimpta®) er et rekombinant, monoklonalt, fuldt humaniseret anti-CD20 antistof, som medfører selektiv immunsuppression ved depletering af B celler og en undertype af T celler. Ofatumumab gives subkutant og er i kliniske studier vist at reducere årlig attakrate ved attakvis MS med 55% og risikoen for vedvarende sygdomsforværring med 34% sammenlignet med teriflunomid-behandling.  
  2. Indikation
  • Voksne med attakvise former for MS med høj sygdomsaktivitet
  1. Kontraindikationer
  • Overfølsomhed over for ofatumumab
  • Tilstande med svær immundefekt
  • Alvorlig aktiv infektion
  • Aktiv cancersygdom
  1. Interaktioner/ forsigtighedsregler
  • Vaccination med levende eller svækkede levende vacciner (gul feber, MFR, rotavirus, varicella zoster virus (Shingrix kan dog anvendes), tyfus og TB) skal være afsluttet mindst 4 uger før behandlingsstart, og er kontraindiceret under behandling og indtil B celleniveauet er genoprettet
  • Patienter med behov for andre vaccinationer anbefales at få gennemført disse (2-)4 uger inden opstart af behandling, men hensyn til vaccination bør ikke udsætte behandlingsopstart unødigt, særligt ikke ved skift fra fingolimod, siponimod, ozanimod eller natalizumab eller ved meget aktiv sygdom
  • Ofatumumab anvendes ikke sammen med andre immunsupprimerende midler, bortset fra kortikosteroider til behandling af attakker pga. øget risiko for alvorlige infektioner.
  1. Bivirkninger
  • Injektionsrelaterede systemiske bivirkninger (udslæt, rødmen i huden, åndenød, hjertebanken, hoste, feber, hovedpine, muskelsmerter og træthed) ses forbigående hos ca. 15% efter første injektion men kun hos få procent ved efterfølgende injektioner
  • Alvorlige injektionsrelaterede bivirkninger (hypotension, åndenød (respiratory distress syndrom) eller angioødem er sjældne
  • Øget risiko for infektioner (almindelige): Særligt luftvejsinfektioner og reaktivering af herpesvirus samt urinvejsinfektioner. Risikoen for indlæggelseskrævende infektioner stiger generelt med alder og sygdomsvarighed, højere EDSS score, længere behandlingsvarighed og lavt niveau af IgG og lymfopeni hos patienter i behandling med anti-CD20 antistof.
  • Hypogammaglobulinæmi
  • Late onset neutropeni
  • Der er set tilfælde af PML, oftest som carry-over fra andre behandlinger (primært natalizumab), under behandling af MS med anti-CD20 antistof
  • Opportunistiske infektioner ses sjældent under behandling med anti-CD20 antistof, men omfatter bl.a. pneumocystis pneumoni, neoehrlichia mikurensis, borrelia, parvovirus og enterovirus. Diagnose og behandling kan være udfordrende da der ofte ikke dannes antistoffer mod agens.
  • Der kan ses inflammatoriske slimhinde forandringer (esophagitis, colitis, cystitis, vaginitis) under behandling CD20-antistof.
  1. Behandlingsforløb

Før behandlingen startes

  • Patienten informeres skriftligt og mundtligt om behandlingen
  • Kvindelige patienter anbefales at anvende prævention under behandlingen. Graviditet udelukkes anamnestisk og ved tvivl måles HCG
  • Basisprøver (hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling og CRP) og immunglobuliner
  • Screening for Hepatitis B og C
  • Screening for andre infektioner kan overvejes i risikopopulationer (VZV hos patienter der ikke har haft skoldkopper og ikke er vaccinerede; TB hos patienter med tidligere TB, nærkontakter til TB smittede, ophold i TB højrisikoområder etc.; HIV hos ikke tidligere HIV testede, risikogrupper, herunder immigranter)
  • Pneumokokvaccination anbefales før (optimalt 4 uger før) behandlingsstart, men bør ikke udsætte behandlingsstart
  • Hos patienter over 50 år er vaccination mod VZV (Shingrix®) inden behandling også indiceret pga. øget risiko og nedsat vaccinerespons under behandling 
  • Der tages stilling til, om andre vaccinationer, fx difteri/tetanusbooster eller MFR (SSI’s vejledning) er nødvendige
  • Patienter med positiv hepatitis (anti-HBC eller anti-HCV) skal vurderes af en hepatolog eller infektionsmediciner inden opstart af behandling
  • Ved aktiv infektion udsættes behandlingsstart til patienten er restitueret
  • Overgang fra anden behandling:
    • Behandling med interferon-beta eller glatirameracetat kan fortsættes indtil behandlingsstart
    • Ved overgang fra teriflunomid bør eliminationsprocedure anvendes inden eller umiddelbart efter behandlingsstart hos patienter med graviditetsplaner eller lymfopeni
    • Behandling med dimethylfumarat kan fortsættes indtil behandlingsstart såfremt lymfocyttallet er normalt (eller i det mindste over 0,8 millioner/ml)
    • Ofatumumab skal gives 4 uger efter ophør med fingolimod, siponimod eller ozanimod uanset lymfocyttal for at reducere risiko for rebound-attak
    • Ved overgang fra natalizumab til ofatumumab foretages MR-skanning af cerebrum og overvejes lumbalpunktur med PCR-analyse for JCV DNA for at udelukke præklinisk PML hos anti-JCV antistofpositive. Ofatumumab opstartes 4-6 uger efter sidste natalizumab infusion.
    • Ved overgang fra alemtuzumab eller cladribin kan skiftet foretages hvis lymfocyttallet er normalt, men analyse af T, B og NK-celler bør overvejes for at sikre sig, at CD4 tallet er over 0,25/µl
    • Ved overgang fra ocrelizumab, ublituximab eller rituximab opstartes ofatumumab 6 måneder efter seneste infusion/injektion

Behandlingsstart
Ofatumumab gives subkutant i doser på 20 mg. Første dosis ofatumumab gives subkutant på skleroseklinikken, hvor patienten oplæres i selvinjektion. Patienten observeres efter første injektion i 1 time m.h.p. udvikling af bivirkninger. De næste injektioner efter 1, 2 og 4 uger og herefter én gang hver måned kan patienten selv tage i hjemmet.

Præmedicin anbefales som udgangspunkt ikke, men hos patienter med vedvarende bivirkninger kan der afhængig af disses karakter gives fexofenadin 180-360 mg, panodil 1 g og/eller Medrol 100 mg før injektionen, og efter første injektion kan udleveres fexofenadin og panodil, som patienten kan tage ved behov.

  1. Monitorering
  • Klinisk kontrol og EDSS score efter 36 måneder, efter 12 måneder og herefter mindst én gang årligt.
  • Re-baseline MR- skanning udføres 3-(6) måneder efter den første injektion. Der MR-skannes herefter årligt.
  • Basisprøver og IgG tages efter 3 og 6 måneder og herefter hver 6. måned.
  • Patienten skal informeres om at søge læge ved febril sygdom af over 3 dages varighed eller ved blødning fra slimhinder eller i huden, så der kan tages blodprøver m.h.p. granulocytopeni eller thrombopeni.
  • Ved recidiverende infektioner og hypogammaglobulinæmi kan substitutionsbehandling med IVIG være indiceret, typisk i samarbejde med infektionsmedicinere (Medicinrådets behandlingsvejledning).
  • Ved sygdomsaktivitet under behandling bør bestemmelse af B celletal overvejes, da inkomplet depletion af B celler ses hos få procent af patienter behandlet med ofatumumab
  • Klinisk mistanke om PML, andre opportunistiske infektioner eller alvorlige infektioner skal føre til hurtig udredning, og der gives ikke yderligere behandling før tilstanden er afklaret. Ved mistanke om PML gennemføres fremskyndet MR-skanning med kontrast samt måling af JCV DNA i spinalvæsken.
  • Patienter i behandling med ofatumumab anbefales årlig influenza- og COVID-vaccination.
  1. Forlænget doseringsinterval

Forlænget doseringsinterval vejledt af B celletal ved ofatumumab-behandling kan overvejes i tilfælde hvor der bekymring for infektionstendens (herunder vedvarende lymfopeni og lav IgG), behov for at øge sandsynlighed for bedre vaccinationsrespons eller andre forhold (graviditetsplaner, cancer). 

Der er flest erfaringer med forlænget doseringsinterval ved B celle depleterende behandlinger hvor behandlingsintervallerne er længere og der er etableret vejledning for den praktiske gennemførelse. Derfor kan skifte til forlænget doseringsinterval på disse præparater overvejes. B celle-repletering efter veletableret ofatumumab-behandling begynder gennemsnitligt 3 måneder efter sidste injektion og B celle monitorering anbefales derfor startet 2 måneder efter sidste injektion.

  1. Seponering og præparatskifte
    Efter seponering er mediantid til gendannelse af B-lymfocytter 24 uger. Der bør tages højde for eventuelle overlappende farmakodynamiske virkninger, hvis anden immunsupprimerende behandling opstartes efter behandling med ofatumumab.
  2. Graviditet og amning
  • I EMA’s vejledning anbefales fertile kvinder at anvende effektiv prævention under behandling med ofatumumab og behandling med ofatumumab bør kun ske hvis den potentielle fordel for moderen væsentligt overstiger risikoen for barnet. Ofatumumab kan anvendes af ammende kvinder et par dage efter at amningen er etableret ifølge EMA.

En international ekspertgruppe har gennemgået den foreliggende litteratur, anbefaler på baggrund af nuværende kendskab og erfaring med ofatumumab at behandling kan fortsættes indtil graviditet forsøges opnået (konservativ tilgang) eller indtil graviditet opnås (aktiv tilgang; afvent forsøg på at opnå graviditet til efter første menstruation efter injektion). Hvis det vurderes at fostret har været eksponeret for ofatumumab i tredje trimester, anbefales det at det nyfødte barn i samarbejde med pædiatere får taget lymfocytter og B celletal ved fødslen, og der kan anbefales udskydelse af levende, svækkede vacciner. I tilfælde, hvor ekspertgruppens anbefalinger anvendes, skal patienten være informeret om fordele og ulemper ved de forskellige tilgange, og det skal dokumenteres i journalen at patienten er informeret og samtykker.

Senest revideret: 13. maj 2025
Nuværende forfattere: Ásta Theódórsdóttir og Jeppe Romme Christensen
Referenter: Peter Vestergaard Rasmussen og Finn Sellebjerg
Godkendt af: Tobias Sejbæk, formand, gruppe B