Dimethylfumarat og diroximelfumarat behandling af MS 

Instruks

1. Baggrund

Dimethylfumarat (Tecfidera) og diroximelfumarat (Vumerity) er derivater af fumarsyre, som indgår i Krebs’ cyklus. Efter indtagelse metaboliseres begge midler hurtigt til monomethylfumarat. Monomethylfumarat aktiverer Nrf2-signaleringsvejen, som hæmmer dannelsen af NO og andre oxidative stress markører samt inflammatoriske cytokiner, hvorved neuroner og oligodendrocytter beskyttes. Tecfidera medfører en attakreduktion på ca. 50 %, og er formentlig lidt mere effektivt end teriflunomid. Begge præparater sidestilles med øvrige førstevalgs præparater, og anvendes til attakvis MS med gennemsnitlig sygdomsaktivitet.

Definitioner:

Basisprøver: Hermed menes det sæt af blodprøver, som bruges ved alle de immunmodulerende MS-behandlinger.

2. Indikation

  • Attakvis MS   

3. Kontraindikationer 

  • Overfølsomhed over for dimethylfumarat eller diroximelfumarat
  • Graviditet og amning
  • Relative kontraindikationer: Alvorlig lever- eller nyreinsufficiens. Cancer, svær immundefekt, svær aktiv infektion

4. Interaktioner  

  • Andre fumarsyrederivater
  • Nefrotoxiske lægemidler
  • Ved grad III lymfopeni (<0,5×109/l) kan der være reduceret respons på vaccination, og der skal udvises forsigtighed ved brug af levende vacciner (gul feber, MFR, rotavirus, Varilix ved Zoster, Vivitif ved Tyfus og TB)

5. Bivirkninger 

Generelt er bivirkningerne lette: 

  • Flushing (oftest forbigående de første måneder eller intermitterende)
  • Gastrointestinale gener (kvalme, mavesmerter, diarre; forbigående de første måneder)
    • Gastrointestinale gener er mindre udtalte for diroximelfumarat
  • Lymfopeni (hyppig, oftest uden klinisk betydning)
  • Leverpåvirkning (sjælden)
  • Progressiv multifokal leukoencephalopati (ekstremt sjælden, primært hos patienter med vedvarende grad III lymfopeni)

BEHANDLINGSFORLØB 

6. Før behandlingen startes 

Patienten informeres om behandlingen. Kvindelige patienter skal anvende prævention, graviditet udelukkes anamnestisk, og der måles HCG ved tvivl.

Prøver før behandlingsstart:

Basisprøver: hæmoglobin, leukocytter/differentialtælling, trombocytter, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, creatinin, Na, K.

7. Behandlingsstart  

Startdosis er 120/231 mg x 2 dagligt (dosis for dimethylfumarat/diroximelfumarat). Efter 7 dage øges dosis til optimale dosis på 240/462 mg x 2 dagligt. Alternativt kan behandlingen optrappes langsommere med 120/231 mg x 1 første uge, 120/231 mg x 2 anden uge, 240/462 + 120/231 mg tredje og fuld dosis på 240/462 mg x 2 fra fjerde uge.

8. Monitorering 

  • Klinisk kontrol med EDSS-scoring efter 3-6 og 12 måneder, herefter mindst 1 gang årligt.
  • Basisprøver hver 3. måned.  
  • Re-baseline MR-skanning efter 3-6 måneders og 12 måneders behandling, herefter årligt.

9. Håndtering af bivirkninger

  • Hjertemagnyl 75 mg dgl eller hver 2.-3. dag vil ofte reducere flushing væsentligt.
  • Gastrointestinale bivirkninger reduceres ved medicin-indtagelse samtidig med et hovedmåltid.
  • Ved længerevarende gastrointestinale bivirkninger kan skift fra dimethylfumarat til diroximelfumarat overvejes. Alternativt kan der forsøges en kort pause (2-3 dage) og/eller langsommere optitrering af behandlingen.
  • Leverenzymstigninger med ALAT> 3 øvre normalgrænse og bilirubin> 2 øvre normalgrænse bør foranledige pause i behandling og screening for anden årsag til leverpåvirkningen.
  • Lymfopeni:
    • Ved fald i lymfocytter til under 0,2 x 109/l bør behandlingen pauseres eller helt ophøre.
    • Ved fald i lymfocytter til under 0,5 x 109/l kontrolleres leukocytter/differentialtælling månedligt eller hver anden måned de næste seks måneder frem, og ved vedvarende lymfopeni under 0,5 x 109/l bør behandlingen ophøre.
    • Ved vedvarende lymfopeni niveauer mellem 0,5 og 0,8 x 109/l i mere end 6 måneder bør risiko ved fortsat behandling, herunder risiko for PML, der er meget sjælden, diskuteres med patienten. JC-virus antistofmåling kan overvejes idet en negativ titer formentlig indikerer en minimal risiko for udvikling af PML.
  • Ved vedvarende lymfopeni kan det overvejes at reducere doseringen af fumarat, om end der savnes evidens for den kliniske effekt af behandlingen på reduceret dosis.

10. Seponering og præparatskifte

Tecfidera er elimineret biologisk efter 24-36 timer. Ved lymfopeni afventes normalisering eller som minimum lymfocytter > 0.8 x 109/l inden opstart af anden immunsupprimerende MS-behandling.

11. Graviditetsønske 

Tecfidera kan overvejes seponeret før planlægning af graviditet, og behandlingen skal ophøre ved konstateret graviditet. Behandlingsskift til glatirameracetat eller interferon i perioden frem til graviditet og under graviditet kan overvejes.

Senest revideret: 07-12-22 

Forfattere: Tobias Sejbæk Mathiesen og  Finn Sellebjerg

Referenter: Alex Heick og Matthias Kant

Godkender: Finn Sellebjerg, Redaktionsgruppe B

Tidligere forfatter: Julie Hejgaard Laursen