Rituximab

1. Baggrund
Rituximab er et rekombinant, monoklonalt, humaniseret anti-CD20 antistof, som medfører selektiv immunsuppression ved depletering af B celler og en undertype af T celler. Rituximab anvendes i henhold til internationale guidelines til NMOSD og MOGAD og er   i observationelle og randomiserede kliniske studier af MS vist at have høj effektivitet med markant reduktion af attakker og MR-aktivitet. Rituximab er på WHO Essential Medicines List for MS, men er ikke godkendt af EMA til behandling af MS og anvendelse ved MS er derfor off-label.

2. Indikation

  • NMOSD og MOGAD
  • Attakvis eller progressiv MS med aktivitet, hvor behandling med godkendt MS-medicin ikke har tilstrækkelig effekt eller ikke kan anvendes, eller ved off-label dosering (f.eks. forlænget doseringsinterval, reduceret dosis eller ved ophør med natalizumab, fingolimod, siponimod eller ozanimod for at undgå rebound)

3. Kontraindikationer

  • Overfølsomhed over for rituximab
  • Aktuel aktiv infektion
  • Aktiv cancersygdom
  • Tilstande med svær immundefekt
  • Graviditet (ikke nødvendigvis kontraindiceret ved NMOSD)

4. Interaktioner/ forsigtighedsregler

  • Vaccination med levende eller svækkede levende vacciner (gul feber, MFR, rotavirus, varicella zoster virus (Shingrix kan dog anvendes), tyfus og TB) skal være afsluttet mindst 4 uger før behandlingsstart, og er kontraindiceret under behandling og indtil B celleniveauet er genoprettet
  • Patienter med behov for andre vaccinationer anbefales at få gennemført disse 4 uger inden opstart af behandling, men hensyn til vaccination bør ikke udsætte behandlingsopstart unødigt, særligt ikke ved skift fra fingolimod, siponimod, ozanimod eller natalizumab eller ved meget aktiv sygdom
  • Rituximab anvendes ikke sammen med andre immunsupprimerende midler, bortset fra kortikosteroider til behandling af attakker, p.g.a. øget risiko for alvorlige infektioner.

5. Bivirkninger

Infusionsrelaterede bivirkninger under og op til flere døgn efter infusionen (meget almindelige):

  • Infusions/injektions reaktion med urticaria, flushing, hjertebanken, hoste, hovedpine og influenzalignende symptomer. Aftager typisk efter de første injektioner.
  • I svære tilfælde ses hypotension, åndenød (respiratory distress syndrom) eller angioødem. Ved alvorlige infusionsreaktioner må det overvejes, om patienten har udviklet hypersensitivitet, og patienten henvises evt. til allergologisk udredning.
  • Øget risiko for infektioner (almindelige): Særligt luftvejsinfektioner og reaktivering af herpesvirus. Risikoen for indlæggelseskrævende infektioner stiger med alder og sygdomsvarighed, højere EDSS score, længere behandlingsvarighed og lavt niveau af IgG samt lymfopeni.
  • Hypogammaglobulinæmi
  • Late onset neutropeni
  • Der er set tilfælde af PML, oftest som carry-over fra andre behandlinger (primært natalizumab).
  • Serumsyge er beskrevet ved rituximabbehandling (feber, artralgier og hududslæt dage til uger efter infusion). Ved mistanke tages der blodprøver (infektionstal, komplement C3 og C4), og der gives behandling med fx prednisolon 25-50 mg, fexofenadin 180-360 mg og paracetamol 1 g x 4 i 3-7 dage
  • Opportunistiske infektioner ses sjældent under behandling med anti-CD20 antistof, men omfatter bl.a. pneumocystis pneumoni, Neoehrlichia mikurensis, borrelia, parvovirus og enterovirus. Diagnose og behandling kan være udfordrende, da der ofte ikke dannes antistoffer mod agens.
  • Der kan ses inflammatoriske slimhindeforandringer (konjunktivitis, esophagitis, colitis, cystitis, vaginitis) under behandling anti-CD20-antistof.

6. Behandlingsforløb

Før behandlingen startes

  • Patienten informeres skriftligt og mundtligt om behandlingen.
  • Kvindelige patienter anbefales at anvende højeffektiv prævention under behandlingen og 4 måneder efter sidste infusion. Graviditet udelukkes anamnestisk og ved tvivl måles HCG.
  • Basisprøver (hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, og CRP) og immunglobuliner
  • Screening for Hepatitis B og C samt TB og HIV hos ikke tidligere screenede (screening én gang er tilstrækkeligt medmindre der har været ny eksposition).
  • Screening for andre infektioner kan overvejes i risikopopulationer (f.eks. VZV hos patienter der ikke har haft skoldkopper og ikke er vaccinerede eller mæslinge-, fåresyge- og røde hunde-virus hos patienter der måske ikke er vaccinerede)
  • Pneumokokvaccination anbefales før (optimalt 4 uger før) behandlingsstart, men bør ikke udsætte behandlingsstart.
  • Hos patienter over 18 år kan vaccination mod VZV (Shingrix®) inden behandling også anvendes, men bør ikke udsætte behandlingsstart.
  • Der tages stilling til, om andre vaccinationer, fx difteri/tetanusbooster er nødvendige.
  • Patienter med positiv hepatitis antistoftest (anti-HBC eller anti-HCV) skal vurderes af en hepatolog eller infektionsmediciner inden opstart af behandling; patienter positive for TB eller HIV skal vurderes af infektionsmediciner (evt. lungemediciner ved TB)
  • Ved aktiv infektion udsættes behandlingsstart til patienten er restitueret
  • Overgang fra anden behandling:
    • Behandling med interferon-beta eller glatirameracetat kan fortsættes indtil behandlingsstart
    • Ved overgang fra teriflunomid anbefales eliminationsprocedure inden behandlingsstart hos kvinder med graviditetsplaner
    • Behandling med dimethylfumarat kan fortsættes indtil behandlingsstart såfremt lymfocyttallet er normalt (eller i det mindste over 0,8*109/l)
    • Rituximab skal gives max. 4 uger efter ophør med fingolimod, siponimod eller ozanimod uanset lymfocyttal for at reducere risiko for rebound-attak.
    • Ved overgang fra natalizumab til rituximab hos anti-JCV-antistofpositive foretages MR-skanning af cerebrum med henblik på tidlige tegn på PML, samt lumbalpunktur med PCR-analyse for JCV DNA. Rituximab opstartes 4-6 uger efter sidste natalizumab infusion.
    • Ved overgang fra alemtuzumab eller cladribin kan skiftet foretages hvis lymfocyttallet er normalt (eller i det mindste over 0,8*109/l). Ved lymfopeni kan analyse af T, B og NK-celler kan overvejes for at sikre sig, at CD4 tallet er over 0,25*109/l.


Behandlingsstart
Præmedicin gives mindst ½-1 time inden infusionen:

  • Antihistamin fx tbl. fexofenadin, 180-360 mg p.o.
  • Paracetamol, 1000 mg p.o.
  • Methylprednisolon 100 mg p.o. (kan eventuelt udelades hvis der er bivirkninger)

Rituximab administration:

  • Rituximab intravenøs infusion: Første dosis rituximab gives som iv infusion 1000 mg over 3½ timer, og efter 14 dage gives 2. infusion. Hvis første infusion har været veltolereret, kan følgende infusioner 1000 mg i.v. gives på 1½ time. Efterfølgende gives hver 6. måned enkeltinfusioner à 1000 mg iv. over 1½ time, hvis det tolereres, ellers over 3½ time.
  • Patienten skal monitoreres under og 1 time efter hver infusion, og skal informeres om, at infusionsrelaterede bivirkninger kan opstå i op til 24 timer, og i sjældne tilfælde flere dage efter infusionen. Hvis de første 2 infusioner er forløbet uden infusionsreaktioner, kan efterfølgende infusioner gives uden observation efter endt infusion.
  • På baggrund af data fra Sverige og USA kan der ved off-label behandling af MS anvendes doseringer med reduceret dosis, herunder 1000 mg en gang, herefter 500 mg hver 6. måned, og efter 1- 2 år med stabil sygdom 500 mg hver 12. måned.

7. Monitorering

  • Klinisk kontrol og EDSS score efter 36 måneder, efter 12 måneder og herefter mindst én gang årligt.
  • Re-baseline MR-neuroakse skanning udføres 3-6 måneder efter den første infusion og efterfølgende MR-skannes årligt. Patienter der er klinisk og radiologisk stabile efter 2 års behandling kan herefter overgå til scanning hvert 3. år.
  • Blodprøver (hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, CRP og IgG) tages hver 6. måned.
  • Patienten skal informeres om at søge læge ved febril sygdom af over 3 dages varighed, så der kan tages blodprøver m.h.p. neutropeni.
  • Ved recidiverende infektioner og hypogammaglobulinæmi kan behandlingsskifte, forlænget doseringsinterval, profylaktisk antibiotikabehandling eller substitutionsbehandling med IVIG være indiceret (Medicinrådets behandlingsvejledning).
  • Ved sygdomsaktivitet under behandling bør analyse af B -celler overvejes, da udvikling af neutraliserende antistoffer, som forekommer hos ca. 5% patienter, kan vise sig ved inkomplet depletion af B cellerne, som normalt kun kan detekteres i meget lave koncentrationer under anti-CD20 antistofbehandling.
  • Klinisk mistanke om PML, andre opportunistiske infektioner eller alvorlige infektioner skal føre til hurtig udredning, og der gives ikke yderligere behandling før tilstanden er afklaret. Ved mistanke om PML gennemføres fremskyndet MR-skanning med kontrast samt måling af JCV DNA i spinalvæsken.
  • Patienter, der er i behandling med rituximab, anbefales årlig influenza- og COVID-vaccination.

8. Håndtering af bivirkninger
Ved alvorlige infusionsrelaterede reaktioner skal infusionen straks afbrydes. Ved genoptagelse af infusionen anvendes en reduceret hastighed svarende til 50 % af hastigheden på tidspunktet for afbrudt behandling. Ved tegn på alvorlige bivirkninger skal personalet være klar til at behandle på mistanke om anafylaksi efter lokal instruks.

Ved milde til moderate infusionsrelaterede reaktioner reduceres infusionshastigheden til 50 % i mindst 30 minutter. Der kan efter behov gives supplerende antihistamin, fx tbl. fexofenadin 120-180 mg eller clemastin 1-2 mg i.v.

9. Forlænget doseringsinterval

Forlænget doseringsinterval (FDI) vejledt af B celletal (FDI-B) ved rituximab-behandling kan overvejes i tilfælde hvor der bekymring for infektionstendens (herunder vedvarende lymfopeni og lav/faldende IgG), behov for at øge sandsynlighed for bedre vaccinations-respons eller andre forhold (graviditetsplaner, cancer).

FDI-B er vist at være forbundet med uændret høj effektivitet og formodes at være forbundet med færre bivirkninger.  Ved FDI-B måles B celler 6 måneder efter sidste infusion og herefter hver 2. måned (hver 3. eller hver 4. måned kan være acceptabelt efter >2 års behandling) indtil B celler >0,01*109/l. Når B celler >0,01*109/l gives ny infusion. Hvis der efter 2 eller flere FDI-B intervaller er fastlagt et ensartet interval, bør der skiftes til FDI med fast doseringsinterval (FDI-F). Alternativt kan FDI-B også udføres ved først at forlænge til 8-9 måneder, og hvis B celletal ≤0,01*109/l  før næste behandling er kan næste interval forlænges med yderligere 2-3 måneder; sådan fortsættes indtil B celletal >0,01*109/l før behandling.

Der kan også vælges at give FDI som 500 mg hver 12. måned eller 18. måned, men det er vigtigt at være opmærksom på at omkring 5% af B celle depleterede patienter ikke repleterer igen, og derfor anbefales min. et interval med FDI-B inden overgang til FDI-F.

10. Seponering og præparatskifte
Efter seponering er gennemsnitlig tid til gendannelse af B celler 12 måneder, og 1½ år efter sidste infusion har omkring 70 % af patienterne opnået B celleniveau over nedre normale grænse. Andelen af CD27+IgD- B memory celler er vedvarende under nedre normale grænse hos størstedelen (90%) af rituximab-behandlede patienter indtil 18 måneder efter sidste infusion, og meget tyder at MS-patienter behandlet med rituximab har høj beskyttelse mod sygdomsaktivitet i dette interval. Der bør tages højde for eventuelle overlappende farmakodynamiske virkninger, hvis anden immunsuppressiv behandling skal opstartes efter behandling med rituximab.

11. Graviditet og amning

  • I EMA’s vejledning anbefales fertile kvinder at anvende effektiv prævention i 12 måneder efter sidste infusion/injektion med rituximab da forbigående B celle depletering og lymfopeni er set hos spædbørn født af mødre behandlet med CD20-depleterende antistof. Ammende kvinder anbefales ikke at få rituximab ifølge EMA.
  • En international ekspertgruppe har gennemgået den foreliggende litteratur, og finder at EMAs anbefalinger er for restriktive. På baggrund af nuværende kendskab og erfaring med rituximab i forbindelse med graviditet, samt behov for at prioritere en effektiv behandling for moderen, anbefaler ekspertgruppen at rituximab-behandling kan fortsættes indtil 3 måneder før graviditet forsøges opnået (konservativ tilgang) eller indtil graviditet opnås (aktiv tilgang; afvent forsøg på at opnå graviditet til efter første menstruation efter infusion). Hvis det vurderes at fostret har været eksponeret for rituximab i tredje trimester, anbefales det at det nyfødte barn i samarbejde med pædiatere får taget lymfocytter og B celletal ved fødslen, og der kan anbefales udskydelse af levende, svækkede vacciner. I tilfælde, hvor ekspertgruppens anbefalinger anvendes, skal patienten være informeret om fordele og ulemper ved de forskellige tilgange, og det skal dokumenteres i journalen at patienten er informeret og samtykker. Ifølge ekspertgruppens anbefalinger kan rituximab også anvendes af ammende kvinder, når blot opstart ikke sker de første dage efter fødslen. Ved anvendelse af præmedicin kan amning udskydes 2- 4 timer efter indtag af methylprednisolon og antihistamin.

Senest revideret: 16.juni 2026
Forfattere: Ásta Theódórsdóttir og Jeppe Romme Christensen
Referenter: Peter Vestergaard Rasmussen og Finn Sellebjerg
Godkendt af: Finn Sellebjerg, formand, gruppe B