Parkinsons sygdom: Behandling af motoriske symptomer i den sene fase af sygdommen

Strategidokument

Formål

Dokument vedrørende behandling af motoriske symptomer i den sene fase af Parkinsons sygdom

Forkortelser

DBS: Deep Brain Stimulation

Parkinsons sygdom: PS

Motoriske komplikationer hos patienter med fremskreden PS i form af fluktuationer og dyskinesier er et resultat af levodopas korte halveringstid og den pulsatile receptorstimulation samt det progredierende tab af dopaminerge neuroner og dermed nedsat oplagrings- og bufferkapacitet af den indgivne levodopa.

Patienten mærker nedsat virkning inden effekten af næste dosis indtræder, såkaldt slut-på-dosis-forværring (”wearing off”). Akinesi om morgenen, inden virkning af første dosis sætter ind, er som regel det første symptom. I et senere stadium optræder meget hurtige svingninger, ofte i løbet af minutter eller sekunder, såkaldte ”on-off”-fænomener og levodopa inducerede ufrivillige bevægelser (dyskinesier).

De motoriske fluktuationer og dyskinesier bliver med tiden ofte uforudsigelige i relation til dosernes størrelse og doseringstidspunkter. Optimering af den medicinske behandling bliver vanskelig, hvorfor avanceret behandling bør overvejes.

Ongentys® (opicapon) er et nyere præparat på markedet i Danmark.
Opicapon er en catechol-O-methyltransferase-hæmmer (COMT-hæmmer) med høj bindingsaffinitet og dermed lang virkningsvarighed (> 24 timer). Doseringen er derfor kun en gang i døgnet; 50 mg om aftenen,
en time før eller efter levodopa. Modsat behandling med andre COMT-hæmmer er diarré ikke en registreret bivirkning.

PS patienter, som ikke kan behandles tilfredsstillende medikamentelt kan efter særlige kriterier tilbydes kirurgisk behandling med ”Deep Brain Stimulation” (DBS). DBS er effektiv ved motoriske fluktuationer, dyskinesier og tremor. Behandlingen består i kontinuerlig højfrekvent stimulation med svag strømstyrke svarende til elektrodernes lokalisation i hjernen.

Alternative former for avanceret behandling er konstant subkutan infusion af dopaminagonisten Apomorfin eller subkutan Duodopa (Foslevodopa/Foscarbidopa). Sidstnævnte er en 24-timers stabiliserende døgnbehandling via subkutan pumpe. Desuden mulighed for intra-duodenal infusion via en PEG-sonde af Carbidopa, Levodopa med/uden entacapone, som har vist at føre til en reduktion af både off-tid og dyskinesier i forhold til peroral behandling. Baggrunden herfor menes at være en mere fysiologisk aktivering af de dopaminerge receptorer pga. mere konstant plasmakoncentration af medicinen.

Iværksættelse af disse behandlinger kræver opstart og opfølgning på en neurologisk afdeling med specialistfunktion på området.

Der findes aktuelt ingen sammenlignende studier af de tre former for avanceret behandling, og fordele og ulemper ved de enkelte behandlinger må diskuteres med patient og pårørende. En vigtig forudsætning for alle tre behandlingsformer er medicinrespons, da virkningen svarer til en effektiv levodopadosis, fraset tremor, hvor DBS-behandling er medicinsk behandling overlegen.

Hvorvidt de avancerede behandlingsformer bedrer de non-motoriske symptomer og eventuelle forskelle ved de tre behandlingsformer er ikke fuldstændigt klarlagt.

Deep Brain Stimulation

Baggrund

DBS reducerer effektivt de motoriske kardinalsymptomer i form af rigiditet og hypokinesi og derved også motoriske fluktuationer. DBS er endvidere effektivt til behandling af tremor. Sekundært kan den medicinske behandling reduceres med op til 50%, hvorved levodopa inducerede dyskinesier aftager. DBS påvirker ikke sygdomsprogressionen.

Indgrebet udføres på Neurokirurgisk Afdeling, Rigshospitalet i samarbejde med Neurologisk Afdeling, Bispebjerg Universitetshospital samt på de tilsvarende afdelinger på Århus Universitetshospital.

Kriterier for at henvise avancerede PS patienter til vurdering ved DBS centre

  • Patienten har eller har haft effekt af levodopa
  • Biologisk alder < 70 år
  • Sygdomsvarighed helst > 5 år for med størst mulig sikkerhed at udelukke atypisk Parkinsonisme
  • Moderate til svære ”on-off” motoriske fluktuationer og/eller
  • Moderate til svære dyskinesier og/eller
  • Medicinsk behandlingsrefraktær moderat til svær tremor
  • Moderat til svær sygdom, der påvirker patientens livskvalitet betydeligt (UPDRS III > ca. 30 i ”off”)
  • skal kunne samarbejde omkring forløbet
  • Patienter med tremor-dominant PD kan behandles med VIM /zona incerta DBS også >70 år

Eksklusionskriterier

  • Demens
  • Betydelig, behandlingsrefraktær psykiatrisk sygdom (f.eks. svær depression)
  • Andre betydende somatiske lidelser, som forventes at kunne reducere patientens restlevetid betydeligt (f.eks. aktiv cancersygdom)
  • Tilstande, der ikke gør kirurgi eller MRI muligt

 Er patienten velegnet til DBS?

Afgøres af DBS-centret efter præ-operativ vurdering, som inkluderer:

  • Neuropsykologisk undersøgelse
  • MRI mhp at udelukke strukturelle forandringer og bestemmelse af koordinator for elektrodeplacering
  • DAT-PET (PE2I-PET) skanning
  • Levodopatest

Forventet effekt af DBS

  • Resultatet er ikke bedre end den optimale effekt af medicinen, men effekten forbliver konstant over døgnet
  • Medicinforbruget forventes reduceret med ca. 50%
  • Signifikant reduktion af tremor
  • Signifikant reduktion af dyskinesier
  • Signifikant reduktion af de motoriske fluktuationer
  • Bedring af livskvalitet
  • Symptomer som ikke reduceres ved levodopa så som  postural instabilitet, fastfrysning under gang og dysartri bedres heller ikke af DBS

 Valg af target (stimulationskerne) ved DBS

  • Ved stimulation i den subthalamiske nucleus (STN) reduceres tremor, rigiditet og hypo/bradykinesi samt dyskinesier og dermed motoriske fluktuationer
  • Globus Pallidus Internus (GPi) kernen er et alternativt target til at behandle kardinalsymptomerne. Reducerer også dyskinesier, men reducerer ikke medicinforbruger i samme grad som ved STN-operation.
  • Ved stimulation i den ventrale intermediære nucleus i thalamus (VIM) reduceres kun tremor

Elektroderne implanteres oftest bilateralt og forbindes via en subcutan ledning til en impuls generator (IPG-enhed) placeret subcutant under den ene klavikel. Hver elektrode har flere kontakter, stimulations- parametrene justeres med en lille håndholdt computer.

Kirurgiske komplikationer

  • Risikoen for intracerebral hæmorrhagi er ca. 1%
  • Infektion i det implanterede system ses noget hyppigere, specielt omkring det subcutane batteri. Det kan være nødvendigt at fjerne batteriet helt i en periode på 2-3 måneder for at sanere infektionen, før det kan indopereres igen

 Bivirkninger til stimulationen

  • Forværring af dysartri
  • Forværring af gang- og balancebesvær, specielt hos patienter over 65 år
  • Paræstesier
  • Øjenåbningsapraxi (kan bedres med injektion af botulinum toxin)
  • Dystoni
  • Psykiatriske symptomer (som regel forbigående og behandlelige)
  • Konfusion
  • Depression
  • Mani
  • Psykose
  • Angst og apati
  • Neuropsykologiske symptomer
  • Nedsat ordmobilisering
  • Øget impulsivitet

 Hardwarekomplikationer

  • Elektrodevandring
  • Kabelbrud
  • Vandring af impulsgeneratoren
  • Batterisvigt

 Opfølgning

  • Tæt kontrol de første 3-6 måneder postoperativt ved DBS centret med henblik på optimal justering af stimulation og den medicinske behandling. Herefter som regel behov for sjældnere kontrol med justeringer i relation til sygdoms-udviklingen. Behandlingen af nytilkomne symptomer foregår i samarbejde med den henvisende neurolog/lokale neurologiske afdeling og DBS centret.
  • Genopladeligt batteri skal skiftes hvert 15 år og ikke- genopladeligt hvert 3-5 år.
  • MR skanning er generelt kontraindiceret ved DBS, men kan dog udføres på DBS centret, hvis MR/DBS guidelines udarbejdet af producenten følges.
  • Diatermi og terapeutisk ultralydsbehandling er kontraindiceret.
  • Ved behov for undersøgelse med EKG, EEG eller EMG/ENG kan DBS midlertidigt slukkes mhp at undgå artefakter.

Apomorfin

Baggrund

Apomorphin er en dopaminreceptoragonist, som allerede i 1961 blev kendt for sin markante effekt på de motoriske symptomer ved PS. På grund af en udtalt første passage effekt med nedbrydning i leveren, kan Apomorphin ikke administreres peroralt, men alene som infusion eller subkutan injektion.  Behandling med Apomorphin giver endvidere anledning til svære perifere dopaminerge bivirkninger såsom kvalme og postural hypotension, hvorfor samtidig behandling med den perifere dopaminblokker domperiodon er nødvendig.

Virkningsmekanisme

Apomorphin virker på både dopamin D1 og D2 receptorer, og den kliniske effekt er at sammenligne med levodopa.  Apomorphin opløst i saltvand i koncentrationer på 0.5 eller 1% indgives subkutant som injektion med pen (dosering 2-6 mg) eller hvis behov for kontinuerlig behandling ved hjælp af en lille pumpe (2–6 mg i timen), som bæres på kroppen. Denne behandling reducerer den daglige off-tid hos parkinson patienter i alle stadier af deres sygdom og medvirker til, at levodopadosis kan reduceres. Apomorphin anvendes vanligvis kun i de vågne timer, men kan udvides til døgnbehandling, hvis invaliderende natlige motoriske symptomer ikke kan afhjælpes på anden vis. Det anbefales at natdosis reduceres til ca. 2/3 af dagsdosis, og at der holdes minimum et par timers behandlingspause for at undgå udvikling af tolerance. Pumpebehandlingen er en specialistopgave og forudsætter et specialiseret team af læge og sygeplejerske

Farmakokinetik

Efter subkutan administration ses klinisk effekt allerede efter 5-10 minutter, Halveringstiden er omtrent 35 minutter og virkningsvarigheden gennemsnitlig på 60 minutter. 95% er bundet til plasmaprotein, inaktiveres og udskilles gennem nyrerne. Der er stor forskel i effektiv dosis interindividuelt, men intraindividuelt er dosis relativt konstant. Der synes ikke at udvikles tab af klinisk effekt over tid.

Indikation

Injektioner

  • På grund af den hurtigt indsættende virkning især velegnet til patienter med uforudsigelige off-perioder
  • Dystone smerter
  • Besvær med initiering af gang
  • I senstadiet ved synkebesvær
  • Præoperativt før DBS-kirurgi og ved større gastrointestinal kirurgi
  • I diagnostisk øjemed, da godt motorisk respons giver stor sikkerhed for at patienten har PS

Infusioner

  • Ved motoriske fluktuationer med langvarige og/eller hyppige off-episoder og svær PS, som ikke kan behandles acceptabelt med peroral behandling
  • Dystoni
  • Ved invaliderende bifasiske eller peak-dosis dyskinesier

 Eksklusionskriterier

  • Intolerance overfor Apomorphin
  • Alvorlig hjerte, lunge, lever eller nyresygdom
  • Udtalte dyskinesier ved injektion
  • Tidligere beskrevet dopamin dysregulations syndrom
  • Tilstedeværelse af hallucinationer eller psykotiske træk
  • Demens
  • Symptomgivende og svær ortostatisme (relativ kontraindikation)

Bivirkninger

  • Apomorphin har samme bivirkningsprofil som de øvrige dopaminagonister, inkl. ortostatisk hypotension. For at undgå svær kvalme og hypotension, bør patienterne forbehandles med domperidon 10-20 mg 3 gange daglig i 3 dage
  • Subcutane noduli pa injektionsstedet forekommer hyppigt og kan behandles med ultralyd (kontraindiceret ved DBS behandling). Noduli kan ligeledes ofte reduceres ved skift af injektionsnål og injektionssted
  • Hyperseksualitet og somnolens kan forekomme og patienter som tidligere har vist symptomer på dopaminergt dysregulations syndrom har ved apomorfinbehandling formentlig øget risiko for recidiv
  • Hæmolytisk anæmi ses hos op til 3%. Halvårlig kontrol af Coombs test anbefales

Carbidopa, Levodopa

Baggrund

Produktet er udviklet i Sverige og har der været tilgængelig siden 1990’erne og i Danmark siden omkring 2014 på udvalgte neurologiske centre med speciel ekspertise i at behandle patienter med fremskreden PS.

Virkningsmekanisme

Carbidopa, Levodopa er en opløsning af levodopa i carboxymethylcellulose i en koncentration pa 20 mg/ml tilsat carbidopa 5 mg/ml. Blandingen er produceret i kassetter på 100 ml, som er nok for de fleste patienter til et døgns forbrug. Kassetten fastgøres til en bærbar pumpe, der er forbundet til en PEG-sonde, som indvendigt indeholder en sonde med en mindre diameter, men som er længere end ydersonden og ender i duodenum eller proximale jejunum. Herfra kan medicinen straks absorberes fra tarmslimhinden, og effekten er således uafhængig af ventriklens vekslende tømningshastighed. Fordelen ved Carbidopa, Levodopa frem for peroral behandling er, at der opnås en meget hurtigere og mere jævn optagelse og derned en mere stabil plasmakoncentration og mere kontinuerlig stimulation af dopaminreceptorerne.

Carbidopa, Levodopa er normalt monoterapi i patientens vågne tid. Til natten tages pumpen af, og der kan suppleres med en almindelig levodopadosis i tabletform. Behandling af eventuelle non-motoriske symptomer fortsættes dog. Ingen studier har kunnet påvise toleranceudvikling, men teoretisk er det en risiko ved døgnbehandling, hvorfor dette kun bør tilbydes patienter med udtalt natlige gener. Til natten anbefales dosis reduceret til 2/3 af dagsdosis.

Carbidopa, Levodopa-dosis kan reduceres hos langt de fleste patienter efter måneders behandling formentlig grundet plastiske ændringer i hjernen, så som nedregulation af dopaminreceptorerne.

Indikationer

  • Behandling af patienter med fremskreden PS i komplikationsfasen (UPDRS III> 30 i off) med motoriske fluktuationer og/eller dyskinesier trods optimal behandling med peroral eller plasterbehandling
  • Hvis DBS er kontraindiceret, ikke er tilstrækkeligt effektivt, eller hvis patienten ikke ønsker en sådan behandling
  • Hos ældre patienter, idet der ikke er nogen øvre aldersgrænse

 Forudsætninger for behandling

  • Levodoparesponsiv PS
  • Patienter med kognitiv dysfunktion har behov for hjælp af en ægtefælle/samlever eller hjemmeplejen til håndtering af pumpen
  • Behandlingen kræver god compliance, initialt hyppige kontroller i ambulatorium samt et velfungerende tværfagligt behandlerteam, som er vant til at behandle patienter med PS i denne fase
  • En dedikeret Parkinson-sygeplejerske er en nøgleperson og tager sig af oplæring af patienten, samlever/ægtefælle og evt. plejepersonale/hjemmeplejen i håndtering af pumpen
  • Ved udskrivelse medgives patienten en peroral medicinplan i tilfælde af, at pumpen skulle svigte f.eks. under rejser

 Kontraindikationer

  • Overfølsomhed over for levodopa eller carbidopa
  • Snævervinklet glaukom
  • Alvorlig lever-, hjerte- eller nyresygdom
  • AMI eller alvorlige kardielle arytmier
  • Nylig eller akut apopleksi
  • Kontraindikationer til adrenerg effekt: pheochromocytom, hyperthyroidisme, Cushing’s syndrom
  • Kontraindikationer til abdominal kirurgi

 Relative kontraindikationer

  • Betydelig demens gør behandlingen mere vanskelig og resultatet mindre godt
  • Samtidig behandling med non-selektive MAO-hæmmere eller selektive MAO-A hæmmere (som skal seponeres to uger før behandlingsstart)

 Behandlingsstart

Den initiale dosis af Carbidopa, Levodopa udregnes på baggrund af tidligere døgndoser af peroral medicin. Pumpen kan indstilles til at give morgendosis som bolusdosis, kontinuerlig dosering, og ekstradosis. Kontinuerlig dosis er normalt mellem 20 og 120 mg/t. En individuel morgendosis gives umiddelbart efter pumpen er sat på for hurtigere at opnå steady-state. Små fluktuationer i løbet af dagen kan behandles med en ekstra bolus på mellem 20 og 40 mg (1-2 ml) levodopa.

Opstart foregår under indlæggelse. Patienterne følges efter udskrivelsen ambulant af en Parkinson sygeplejerske/læge i starten med ugers og herefter med måneders interval.

Tekniske vanskeligheder

  • Displacering af spidsen af indersonden i ventriklen p.g.a. tarmperistaltikken. Det sker hos 3-4% af patienterne. Klinisk ses i disse tilfælde, at effekten af Carbidopa, Levodopa aftager/veksler. Ultralydsvejledt eller gastroskopisk kan indersonden dirigeres på plads igen
  • Indersonden kan rive sig løs fra sin sammenkobling med ydersonden og kan enten passere ud rektalt uden problemer eller ud igennem tilkoblingen til pumpen. En ny indersonde kan uden større besvær genplaceres
  • Tilstopning af indersonden kan undgås ved daglig gennemskylning, når pumpen aftages
  • Den relativt store pumpe kan føles tung og uhandy at bære

Bivirkninger og komplikationer

  • Som ved peroral behandling, men i væsentlig mindre grad
  • Varsomhed ved bilkørsel skal derfor indskærpes
  • Neuropati grundet B12 og B6 mangel. B12, homocystein og folat bør løbende kontrolleres
  • Bakteriel peritonitis umiddelbart efter sondeanlæggelsen ses hos ca. 1% og kan være alvorlig
  • Smerter, lokal infektion og gener pga. sekretion af mavesaft

Lecigon®

Lecigon® er en fast kombination af levodopa, carbidopa og entacapon i flydende form til intestinal brug til patienter med fremskreden PS. Præparatet kombinerer den gunstige effekt af kontinuerlig infusion med fordelene med en dopa-catechol-O-methyl-transferase (COMT) hæmmer, entacapon, og er en videreudvikling af det perorale præparat Stalevo®.

Tillæg af en COMT-hæmmer øger biotilgængeligheden af levodopa, hvilket gør, at man kan anvende en lavere dosis og dermed mindre volumen af levodopa og carbidopa. Både kassetten til medicinen og selve pumpen er derfor mindre end Duodopa®-pumpen.

Lecigon® reducerer derfor formentligt også de potentielle bivirkninger til højdosis, kontinuerlig levodopa, carbidopa behandling.

Behandling med Lecigon® pumpe blev iværksat i Danmark i 2021.

Subkutan Duodopa

Subkutan Duodopa (Foslevodopa/Foscarbidopa) er en ny formulering af levodopa/carbidopa prodrugs, som er i flydende form og derfor kan indgives kontinuerligt subkutant i abdominalhuden via en pumpe. Det er en 24 timers stabiliserende døgn-behandling.

Medicinen og pumpen har været tilgængelige i Danmark siden 2024.

Der er beskrevet hallucinationer og subkutane noduli som bivirkning, hvilket også ses under tilsvarende behandling med Apomorfin. Dermed er der også risiko for subkutane infektioner, som kræver antibiotika og evt kan udvikle sig til abscesser, som kræver kirurgisk behandling.

Senest revideret den 01.12.2025

Forfattere: Merete Karlsborg og Mette Møller
Referenter: Annemette Løkkegaard og Karen Østergaard
Godkender: Lisette Salvesen, redaktionsgruppe D