Ocrelizumab behandling af MS

Instruks

1.Baggrund

Ocrelizumab (Ocrevus) er et rekombinant, monoklonalt, humaniseret anti-CD20 antistof, som medfører selektiv immunsuppression ved depletering af B celler og en undertype af T celler. I kliniske studier ved attakvis MS gav behandling med ocrelizumab i 2 år en 47 % reduktion i årlig attakrate og 40 % reduktion af sygdomsforværring sammenlignet med interferon-beta behandling.  Ved primær progressiv MS gav behandling en 24% reduktion af sygdomsprogression sammenlignet med placebo.


2. Indikation

  • Voksne med attakvise former for MS med klinisk eller radiologisk sygdomsaktivitet
  • Patienter med tidlig primær progressiv MS, defineret som kort sygdomsvarighed og begrænset disabilitet, og med sygdomsaktivitet på MR-skanning


3. Kontraindikationer

  • Overfølsomhed over for ocrelizumab
  • Aktuel aktiv infektion
  • Aktiv cancersygdom
  • Tilstande med svær immundefekt
  • Graviditet og amning


4. Interaktioner/ forsigtighedsregler

  • Vaccination med levende eller svækkede levende vacciner (gul feber, MFR, rotavirus, varicella zoster virus (Shingrix kan dog anvendes), tyfus og TB) skal være afsluttet mindst 6 uger før behandlingsstart, og er kontraindiceret under behandling og indtil B celleniveauet er genoprettet
  • Patienter med behov for andre vaccinationer anbefales at få gennemført disse (4-)6 uger inden opstart af behandling, men hensyn til vaccination bør ikke udsætte behandlingsopstart unødigt, særligt ikke ved skift fra fingolimod, siponimod, ozanimod eller natalizumab eller ved meget aktiv sygdom
  • Ocrelizumab anvendes ikke sammen med andre immunsupprimerende midler, bortset fra kortikosteroider til behandling af attakker, p.g.a. øget risiko for alvorlige infektioner.


5. Bivirkninger

Infusionsrelaterede bivirkninger under og op til flere døgn efter infusionen (meget almindelige):

  • Infusionsreaktion med urticaria, flushing, hjertebanken, hoste, hovedpine og influenzalignende symptomer.
  • I svære tilfælde ses hypotension, åndenød (respiratory distress syndrom) eller angioødem. Ved alvorlige infusionsreaktioner må det overvejes, om patienten har udviklet hypersensitivitet, og patienten henvises evt. til allergologisk udredning.
  • Øget risiko for infektioner (almindelige): Særligt luftvejsinfektioner og reaktivering af herpesvirus. Risikoen for indlæggelseskrævende infektioner stiger med alder og sygdomsvarighed, højere EDSS score, længere behandlingsvarighed og lavt niveau af IgG og lymfopeni.
  • Hypogammaglobulinæmi (specielt IgM, sjældnere IgA og IgG), lymfopeni og neutropeni
  • I sjældne tilfælde ses under behandling med andre anti-CD20 antistoffer alvorlig trombocytopeni, og under behandling med ocrelizumab er set alvorlig neutropeni
  • Der er set tilfælde af PML, oftest som carry-over fra andre behandlinger (primært natalizumab). Derudover er alvorlige, opportunistiske infektioner set under behandling af andre sygdomme med anti-CD20 antistof.

6. Behandlingsforløb

Før behandlingen startes

  • Patienten informeres skriftligt og mundtligt om behandlingen.
  • Kvindelige patienter skal anvende prævention under behandlingen og 12 måneder efter sidste infusion. Graviditet udelukkes anamnestisk og ved tvivl måles HCG.
  • Basisprøver (hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, trombocytter, kreatinin, Na, K, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin) og immunglobuliner
  • Quantiferon test for TB, screening for Hepatitis B og C, anti- HIV, og anti-VZV antistof
  • VZV-negative patienter vaccineres x 2 med 4 ugers interval (ved immunsuppression kan vaccination med Shingrix (rekombinant protein) via infektionsmedicinere overvejes).
  • Der tages stilling til, om andre vaccinationer, fx difteri/tetanusbooster er nødvendige.
  • Pneumokokvaccination med Pneumovax anbefales før (optimalt 4 uger før) behandlingsstart. Hvis der først gives Prevenar skal der gå minimum 8 uger inden efterfølgende vaccination med Pneumovax.
  • Patienter med positiv hepatitis serologi (anti-HBC eller anti-HCV) skal vurderes af en hepatolog eller infektionsmediciner inden opstart af behandling
  • Ved aktiv infektion udsættes behandlingsstart til patienten er restitueret
  • Overgang fra anden behandling:
    • Behandling med interferon-beta eller glatirameracetat kan fortsættes indtil behandlingsstart
    • Ved overgang fra teriflunomid anbefales eliminationsprocedure inden eller umiddelbart efter behandlingsstart
    • Behandling med dimethylfumarat kan fortsættes indtil behandlingsstart såfremt lymfocyttallet er normalt (eller i det mindste over 0,8 millioner/ml)
    • Ocrelizumab skal gives 4 uger efter ophør med fingolimod, siponimod eller ozanimod uanset lymfocyttal for at reducere risiko for rebound-attak
    • Ved overgang fra natalizumab til ocrelizumab foretages MR-skanning af cerebrum med henblik på tidlige tegn på PML, og hos anti-JCV antistofpositive overvejes lumbalpunktur med PCR analyse for JCV DNA. Ocrelizumab opstartes 6-8 uger efter sidste natalizumab infusion.
    • Ved overgang fra alemtuzumab eller cladribin kan skiftet foretages hvis lymofcyttallet er normalt, Analyse af T, B og NK-celler bør overvejes for at sikre sig, at CD4 og CD8 tallet er tilstrækkeligt

Behandlingsstart

Præmedicin gives mindst ½-1 time inden infusionen:

  • Antihistamin fx tbl. Telfast, 180-360 mg p.o.
  • Paracetamol, 1000 mg p.o.
  • Medrol 100 mg eller Solu-medrol, 125 mg iv.

Eventuel antihypertensiv behandling kan overvejes pauseret i 12-24 timer før infusion af ocrelizumab ved problemer med hypotension forud for opstart eller under infusioner.

Første dosis ocrelizumab gives i form af 300 mg iv. over 2,5 timer. To uger senere gives anden infusion à 300 mg iv. over 2,5 timer.

Efterfølgende gives hver 6. måned enkeltinfusioner à 600 mg iv. over 2 timer, hvis det tolereres, ellers over 3,5 timer. Der bør mindst være 5 måneder mellem hver dosis. Første efterfølgende dosis à 600 mg gives 6 måneder efter første dosis. Ved udvikling af lav IgG kan dosis reduktion til 300 mg eller længere dosisinterval overvejes, eventuelt vejledt af måling af B celletal.

Patienten skal monitoreres under og 1 time efter hver infusion, og skal informeres om, at infusionsrelaterede bivirkninger kan opstå i op til 24 timer, og i sjældne tilfælde flere dage efter infusionen.


7. Monitorering

Klinisk kontrol og EDSS score efter 3-6 måneder, efter 12 måneder og herefter mindst én gang årligt.

Re-baseline MR- skanning udføres 3-(6) måneder efter den første infusion. Der MR-skannes igen efter 12 måneder og herefter årligt.

Basisprøver tages højst 2 uger før hver behandling.

Patienten skal informeres om at søge læge ved febril sygdom af over 3 dages varighed eller ved blødning fra slimhinder eller i huden, så der kan tages blodprøver m.h.p. granulocytopeni eller thrombopeni.

Ved infektionstendens kontrolleres immunglobuliner. Ved recidiverende infektioner og hypogammaglobulinæmi kan substitutionsbehandling med IVIG være indiceret, typisk i samarbejde med infektionsmedicinere (Medicinrådets behandlingsvejledning).

Ved sygdomsaktivitet under behandling bør analyse af lymfocytfænotype (T, B, NK-celler) overvejes, da udvikling af neutraliserende antistoffer, som forekommer hos ca. 1-2 per 1000 patienter, kan vise sig ved inkomplet depletion af B cellerne, som normalt ikke kan detekteres under anti-CD20 antistofbehandling.

Klinisk mistanke om PML, andre opportunistiske infektioner eller alvorlige infektioner skal føre til hurtig udredning, og der gives ikke yderligere behandling før tilstanden er afklaret. Ved mistanke om PML gennemføres fremskyndet MR-skanning med kontrast samt måling af JCV DNA i spinalvæsken.

Patienter, der er i behandling med Ocrevus, anbefales årlig influenzavaccination. Pneurmokokvaccination med Pneumovax gentages hvert 6. år. Er patienten tidligere vaccineret med Pneumovax men ikke Prevenar kan Prevenar gives minimum et år efter Pneumovax. Er patienten ikke tidligere pneumokokvaccineret kan der gives Prevenar, som efter minimum 8 uger kan efterfølges af Pneumovax (SSI’s vejledning).

 

8. Håndtering af bivirkninger

Ved alvorlige infusionsrelaterede reaktioner skal infusionen straks afbrydes. Ved genoptagelse af infusionen anvendes en reduceret hastighed svarende til 50 % af hastigheden på tidspunktet for afbrudt behandling. Ved tegn på alvorlige bivirkninger skal personalet være klar til at behandle på mistanke om anafylaksi efter lokal instruks.

Ved milde til moderate infusionsrelaterede reaktioner reduceres infusionshastigheden til 50 % i mindst 30 minutter. Der kan efter behov gives supplerende antihistamin fx tbl. Tavegyl 120-180 mg eller Tavegyl 1-2 mg i.v.


9. Seponering og præparatskifte

Efter seponering er mediantid til gendannelse af B-lymfocytter 72 uger, og 2,5 år efter sidste infusion har omkring 90 % af patienterne opnået B-lymfocytniveau svt. baseline.

Der bør tages højde for eventuelle overlappende farmakodynamiske virkninger, hvis anden immunsuppressiv behandling skal opstartes efter behandling med ocrelizumab.


10. Graviditetsønske

Fertile kvinder anbefales at anvende effektiv prævention i 12 måneder efter sidste infusion med ocrelizumab da forbigående B celle depletering og lymfopeni har været observeret hos spædbørn født af mødre behandlet med CD20-depleterende antistof. Således børe ocrelizumab behandling undgås under graviditet med mindre de potentielle fordele for moderen væsentligt overstiger risikoen for fostret.  Amning frarådes.

Senest revideret: 31.oktober 2021
Forfattere: Ásta Theódórsdóttir og Jeppe Romme Christensen (tidligere forfatter Julie Hejgaard Laursen)
Referenter: Peter Vestergaard Rasmussen og Finn Sellebjerg
Godkendt af: Finn Sellebjerg, formand, gruppe B