Huntingtons sygdom – udredning

Strategidokument

Formål:

Beskrive udredning og opfølgning af personer i risiko for eller kendt med patogen variant i genet for Huntingtons Sygdom (HS); både ikke-gentestede, positivt testede, raske præmanifeste og manifeste (patienter med HS i udbrud).

Forkortelser & Definitioner:
Anticipation: Tidligere debut og/eller alvorligere forløb af genetisk sygdom i efterfølgende generationer. Ses specielt ved trinukleotid repeat sygdomme
CAG: Det kodon (3 nukleotider) der koder for aminosyren glutamin
HTT genet: Genet der indeholder det trinukleotid repeat, der er forlænget ved Huntingtons sygdom. HTT genet koder for proteinet huntingtin.
HS: Huntingtons sygdom
Meiotisk repeat instabilitet: Proces hvor den dynamiske mutation ændres (oftest til flere repeats) i næste generation
Prodromalsymptomer: Psykiske symptomer eller kognitive deficit eller begge dele før motoriske symptomer
Trinukleotid repeat sygdom: Arvelig sygdom forårsaget af øgning i den dynamiske trinukleotid repeat DNA-sekvens til et patologisk antal repeats.

Klassifikation:

  • En autosomal dominant arvelig, progredierende, fatal neurodegenerativ sygdom med meget heterogent forløb, karakteriseret af snigende debut og tiltagende forekomst af neurologiske (motoriske og kognitive) og psykiatriske symptomer.
    • Trinukleotid repeat sygdom, dvs. den sygdomsfremkaldende mutation er en øgning af det normale antal (6-25) CAG-repeats i HTT genet.

Sygdomsrisiko:

  • Fuld penetrans ved CAG-repeats ≥ 40
    • Nedsat penetrans ved CAG-repeatantal i gråzonen (36-39)
    • Risiko for sygdom i næste generation ved CAG-repeatantal i gråzone (36-39) og i den intermediære længde (26-35) pga. meiotisk repeat instabilitet
  • Ligeledes pga. meiotisk repeat instabilitet: risiko for anticipation, specielt ved paternel arvegang.

Sygdomsstart:

  • Defineres ud fra debut af motoriske symptomer
    • Delvist (ca. 50 %) afhængig af repeattal
    • Oftest starter sygdommen i alderen 35-45 år
    • Få procent i barnealderen (før 10 år) eller teenageårene; kaldes hhv. infantil eller juvenil HS
    • Få procent i 70+ års alderen
  • Ofte prodromalsymptomer op til 15-20 år før (defineret) sygdomsstart

Symptomer og forløb:

Blanding af:

  • Bevægeforstyrrelse med ufrivillige bevægelser, klassisk chorea, men også dystoni og parkinsonistiske symptomer
    • Psykiske forandringer, særlig personlighedsforandringer og affektive symptomer, men også psykoser
    • Kognitive deficit, særlig eksekutive dysfunktioner og efterhånden subkortikal demens. (Semantiske hukommelse ikke så markant og tidligt påvirket, som f.eks. ved Alzheimers sygdom)
  • Stor variation i klinik og forløb (også intrafamiliært), både debutalder, debutsymptom og dominerende symptomer
  • Generelt færre choreaforme bevægelser og flere psykiske symptomer ved tidlig debut – omvendt ved sen
  • Gennemsnitlig overlevelse: 15-20 år fra (motorisk) symptomdebut
  • De sidste år er patienterne kørestolsbunde og fuldt plejekrævende
  • Der angives høj suicidalrisiko hos præmanifeste genbærere og manifeste i tidlig fase
  • Ofte er patienterne ikke motiverede for hjælp og behandling pga. svag sygdomsindsigt
  • Ambulant opfølgning er en højt specialiseret opgave og bør i henhold til specialeplanen ligge hos et af de tre HS-ambulatorier (Hukommelsesklinikken, Neurologisk Klinik, Rigshospitalet, Neurologisk Klinik, Aarhus Universitetshospital og Demensklinikken, Neurologisk Afdeling, Odense Universitetshospital)
  • Både præmanifeste genbærere og patienter med manifest HS bør tilknyttes HS-ambulatorium

Diagnosen manifest HS forudsætter:

  • Positiv gentest med påvisning af et forlænget trinukleotid repeat
    • Motoriske symptomer forenelig med HS
    • Andre parakliniske undersøgelser, som billeddiagnostik, er kun af interesse i forbindelse med f.eks. deltagelse i medicinafprøvning, ikke i diagnostisk øjemed.

Genetisk test og rådgivning

  • Rådgivning og prædiktiv såvel som diagnostisk genetisk test er en højt specialiseret opgave, som varetages af de klinisk genetiske afdelinger eller et af de 3 HS-ambulatorier i Danmark i formaliseret samarbejde med de klinisk genetiske afdelinger efter de gængse retningslinjer for prædiktiv gentest (se venligst nNBV Genetisk rådgivning vedr. prædiktiv gentest).
  • Der vil være tilfælde, hvor diagnostisk genetisk test mest hensigtsmæssigt foretages på anden neurologisk eller psykiatrisk afdeling som led i udredning af en patient med HS-lignende symptomer og forløb. Disse bør gennemtænkes nøje og evt. konfereres med HS specialist inden genetisk test, især ved test under indlæggelse. Selv ved klassiske, kliniske symptomer på HS og familiehistorie tydende på denne sygdom, bør man være opmærksom på de særlige forhold for både patient og pårørende, der gør sig gældende ved positiv gentest; herunder vigtigheden af at tilbyde henvisning af relevante slægtninge til genetisk rådgivning samt viderehenvisning af patienten med HS til et af de 3 HS-ambulatorier.
  • Det kan være svært at skelne helt mellem raske risikopersoner, personer med psykiske symptomer af anden årsag end HS, personer med prodromalsymptomer og personer med HS i udbrud i tidligt stadie med diskrete motoriske symptomer, så der må tilstræbes et tæt formaliseret samarbejde mellem genetiker, neurolog og psykiater.

Differentialdiagnoser:

  • 1-7 % med HS-lignende symptomer og forløb har ikke HS
    • Der findes flere arvelige Huntington’s disease-like (HDL) sygdomme (specielt SCA17, C9ORF72, DRPLA) og også formodet sporadiske tilfælde af f.eks. frontotemporal demens samt patienter med tardive dyskinesier, der kan ligne HS.

Senest revideret d. 14.11.2025
Forfatter: Lena E. Hjermind, Jan Lykke Scheel Thomsen
Referenter: Morten Blaabjerg og Jørgen E. Nielsen
Godkender: Nikolaj la Cour Karottki, redaktionsgruppe D