Forebyggende behandling efter iskæmisk apopleksi og TCI

Instruks

Forkortelser:

VKA: Vitamin K antagonister
TTI: Tid i Terapeutisk Interval
NOAK: Non-vitamin K Oral Anti Koagulantika
NIHSS: National Institute of Health Stroke Scale

Den forebyggende behandling beror på årsagen til stroke/TCI

Iskæmisk stroke kan inddeles på følgende måde:

Tabel 1: TOAST undergrupper
Storkars atherosclerose (storkarssygdom) (emboli/trombose)*	Kortikale eller cerebellare infarkter. Hjernestamme eller subkortikale hæmisfære infarkter større end 1,5 cm i diameter Enten signifikant stenose (>50%) eller okklusion af en større arterie eller kortikal arterie sandsynligvis på grund af atherosklerose Fravær af potentielle kardiale embolikilder
Kardioemboli*	Kortikale eller cerebellare infarkter. Hjernestamme eller subkortikale hæmisfære infarkter større end 1,5 cm i diameter Tilstedeværelse af høj-risiko/medium-risiko kardiel embolikilde Fravær af potentielt forklarende trombose eller emboli fra storkarssygdom
Småkars okklusion (lakunært infarkt)*	Hjernestamme eller subkortikale hemisfære infarkter mindre end 1,5 cm i diameter Fravær af såvel ipsilateral storkarssygdom som kardiel embolikilde Risikofaktorer i form af diabetes mellitus og/eller hypertension støtter diagnosen
Stroke med anden kendt årsag*
Stroke af ukendt årsag	a. To eller flere årsager identificeret b. Negative fund ved udredning c. Inkomplet udredning

* En årsag kan angives som sandsynlig, hvis der er foretaget fuld udredning og andre årsager er udelukket. Hvis det ikke er tilfældet, kan en årsag angives som mulig.

TOAST inddelingen er ikke perfekt, men andre forslag til inddeling har ikke vundet indpas og derfor anvendes inddelingen også i dette kapitel.

Antitrombotisk behandling

Antitrombotisk behandling omfatter trombocythæmmere og antikoagulansbehandling. Som udgangspunkt anvendes trombocythæmmere ved non-kardioembolisk stroke/TCI og antikoagulansbehandling (AK-behandling) ved kardio-embolisk stroke.
Ved minor stroke (NIHSS ≤3) eller TCI med ABCD² score ≥4 er der evidens (CHANCE og POINT trials) for dobbelt pladehæmmer behandling med loadningsdosis med acetylsalisylsyre 150-300mg og clopidogrel 300-600mg efterfulgt af kombinationsbehandling med acetylsalisylsyre 75 mg dagligt og clopidogrel 75 mg dagligt i 3 uger efterfulgt af monoterapi acetylsalisylsyre eller clopidogrel 75 mg dagligt. Patienter med carotisstenoser er ikke inkluderet i disse studier, men patienterne blev ikke systematisk undersøgt for intrakranielle stenoser, så det må antages, at studierne inkluderer både patienter med storkarssygdom og patienter med småkarsokklusion.
Sjældnere årsager til iskæmisk stroke/TCI – se afsnittet “sjældnere årsager til apopleksi”.

Storkarssygdom

Loadningsdosis med acetylsalisylsyre 150-300mg og clopidogrel 300-600mg efterfulgt af kombinationsbehandling med acetylsalisylsyre 75 mg dagligt og clopidogrel 75 mg dagligt i 3 uger til 3 måneder (3 måneder i SAMMPRIS trial). Efterfulgt af langtidsprofylakse i form af clopidogrel 75 mg dagligt i monoterapi eller acetylsalisylsyre 75 mg daglig i monoterapi eller acetylsalisylsyre 75 mg kombineret med dipyridamol (depotpræparat) 200 mg 2 gange dagligt.
I særlige tilfælde kan anvendes behandling med loadningsdosis tricagrelor 180 mg og acetylsalisylsyre 300 mg efterfulgt af kombinationsbehandling med tricagrelor 90 mg 2 gange dagligt og acetylsalisylsyre 75 mg dagligt i 30 dage efterfulgt af monoterapi (+trial).

Småkarssygdom

Der anbefales enten loadningsdosis med clopidogral 300-600 mg efterfulgt af 75 mg dagligt, eller loadningsdosis 150-300 mg acetylsalisylsyre efterfulgt af 75 mg daglig.
Ved minor stroke (NIHSS ≤3) eller TCI med ABCD²score ≥4 er der evidens (CHANCE og POINT trials) jf. ovenstående for dobbelt pladehæmmer behandling med loadningsdosis i 3 uger efterfulgt af monoterapi med acetylsalisylsyre eller clopidogrel.

Kardioembolisk stroke eller TCI

Definition: Major kardial embolikilde: atrieflimren, muraltrombe, hjerteklap-protese, kardiale tumores, mitral stenose, AMI indenfor 4 uger, hjerteinsufficiens med EF mindre end 30-35 %, klapvegetationer eller endokarditis.

Non-valvulær atrieflimren

AK behandling anbefales.
Hos patienter med stroke/TCI anbefales non-vitamin-K antagonister (DOAK) frem for vitamin-K-antagonister primært på grund af færre intrakranielle blødninger.
Optimalt tidspunkt for behandlingsstart: Der anbefales individualiseret opstartstidspunkt, der tager højde for patientens risiko for blødning versus nyt tilfælde med iskæmisk stroke/TCI. Generelt anbefales det at starte AK-behandling til mindre/moderate strokes indenfor 48 timer og store strokes indenfor 6-7 dag baseret på størrelse/placering af infarkt på på MR-C/CT-C (se nedenfor*) (ELAN trial). Skønnes blødningsrisikoen øget kan tidspunkt for opstart forlænges, men anbefales opstartet indenfor mindre end 14 dage medmindre der er symptomatisk blødning eller anden kontraindikation til AK-behandling. AK-behandling kan opstartes i løbet af 0-1 dag efter et TCI. Heparinbehandling inden opstart anbefales ikke.
Indtil AK-behandling er etableret behandles patienten med acetylsalisylsyre.
Valg af behandling træffes på denne baggrund af læge og patient i fællesskab med information om bivirkninger, praktiske forhold, pris samt mulighed for antidot behandling. Ved valg af vitamin K-antagonist behandling (VKA) skal INR forventeligt ligge mellem 2 og 3 med TTI (tid i terapeutisk interval) i ≥ 70%.
AK-behandling anbefales ved non-valvulær atrieflimren, også hvis apopleksien fx skyldes småkarssygdom.
For patienter, der ikke tidligere har været i AK-behandling, anbefales DOAK (non-vitamin-K-antagonister orale antikoagulantia) på grund af lavere risiko for intrakranielle blødninger.
DOAK er ikke indiceret til patienter med mekaniske hjerteklapproteser, reumatisk mitralklapsstenose eller antiphospholipid antistof syndrom, hvorfor der her vælges VKA.

*Klassifikation af minor, moderat og stort stroke anvendt i ELAN-studiet.

Følgende DOAK kan anvendes:

Dabigatran (Pradaxa)

150 mg 2 gange dgl.
Ældre ≥ 80 år. Dosis reduceres til 110 mg 2 gange dgl.
Samtidig behandling med verapamil. Dosis reduceres til 110 mg 2 gange dgl.
Ved følgende patientgrupper skal man foretage en individuel afvejning af den tromboemboliske risiko og risikoen for blødning og vælge 150 mg 2 gange dagligt eller 110 mg 2 gange dagligt:
- alder >75-80 år
- patienter med høj blødningsrisiko
- patienter med moderat nedsat nyrefunktion (GFR 30-50 ml/min)
- patienter med gastritis, øsofagitis eller gastroøsofageal refluks.
Der er specifik, hurtigt virkende antidot til dabigatran, idarucizumab (Praxbind).

Obs: kapslerne skal opbevares i original emballage, der ikke må brydes, så de må IKKE dosisdispenseres. Der findes dog blisterpakninger i speciel doseringsæske, der kan rekvireres vederlagsfrit fra apoteket.

Obs: må ikke gives i sonde

Kontraindikationer:

Stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min)
Aktiv klinisk signifikant blødning
Organskade med risiko for blødning
Spontant eller farmakologisk nedsat hæmostase
Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen
Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen ved skift til og fra VKA-behandling eller ved små doser heparin til opretholdelse af et åbent centralt vene- eller arteriekateter
Samtidig systemisk behandling med kraftige P-glykoprotein-hæmmere som Ciclosporin, Itraconazol og Tacrolimus
Mekaniske hjerteklapper.

Antidot: Praxbind – effektiv indenfor få minutter.

Rivaroxaban (Xarelto)

20 mg 1 gang dgl.
Ved GFR 15-49 ml/min: 15 mg 1 gang daglig

Tabletterne skal indtages sammen med mad.

Tabletterne kan knuses og blandes med vand lige før indtagelse eller gives i sonde

Kontraindikationer

Stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 15 ml/min)
Aktiv klinisk signifikant blødning
Læsioner eller tilstande med signifikant risiko for større blødning
Leversygdom forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko, herunder cirrosepatienter med Child Pugh B og C.
Mekaniske hjerteklapper.
Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen ved små doser heparin til opretholdelse af et åbent centralt vene- eller arteriekateter.

Ingen specifik antidot i DK.

Apixaban (Eliquis)

5 mg 2 gange daglig
Ved mindst to af flg. karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller S-kreatinin ≥ 133 mikromol/l: 2,5 mg 2 gange daglig
Ved GFR 15-29 ml/min nedsættes dosis til 2,5 mg 2 gange daglig

Tabletterne kan knuses og blandes med vand lige før indtagelse eller gives i sonde

Kontraindikationer

Stærkt nedsat nyrefunktion GFR < 15 ml/min. og dialyse
Aktiv klinisk signifikant blødning
Leversygdom, som er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko
Læsioner eller tilstande med signifikant risiko for større blødning
Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen ved skift til og fra VKA-behandling eller ved små doser Heparin til opretholdelse af et åbent centralt vene- eller arteriekateter.
Mekaniske hjerteklapper.

Ingen specifik antidot i DK.

Edoxaban (Lixiana)

60 mg 1 gang daglig
30 mg 1 gang dgl. ved en eller flere af flg. karakteristika:
- GFR 15 – 50 ml/min.
- Legemsvægt ≤ 60 kg.
- Samtidig anvendelse P-gp-hæmmere som ciclosporin, dronedaron, erythromycin eller ketoconazol.

Kontraindikationer

Aktiv klinisk signifikant blødning.
GFR < 15 ml/min.
Leversygdom, som er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko.
Læsioner eller tilstande med signifikant risiko for større blødning.
Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen ved skift til og fra VKA-behandling eller ved små doser heparin til opretholdelse af et åbent centralt vene- eller arteriekateter.
Svær ukontrolleret hypertension.
Mekaniske hjerteklapper.

Ingen specifik antidot i DK.

Venstre aurikellukning

Endovaskulær, venstre aurikellukning kan overvejes til patienter med atrieflimren med høj iskæmisk risiko for apopleksi og kontraindikation mod langtidsbehandling med orale antikoagulantia.

Muraltrombe/AMI indenfor 4 uger:

Behandling med VKA (INR 2-3) ved påvist muraltrombe (behandlingsvarighed 3 måneder, herefter ekkokardiografisk vurdering og stillingtagen til evt. fortsat behandling) ligesom det kan overvejes ved betydelig nedsat systolisk funktion eller større område med apikal akinesi af venstre ventrikel.

Kardiomyopati

Hos patienter med iskæmisk stroke/TCI med sinusrytme og enten dilateret kardiomyopati (EF < 30-35%) eller restriktiv kardiomyopati uden fund af muraltrombe er gevinsten af AK-behandling med VKA sammenlignet med pladehæmmerbehandling usikker og må bero på en individuel vurdering herunder patientens blødningsrisiko.

Hjerteklapproteser

Klapproteser og antikoagulation*
	AK-behandling	Acetylsalicylsyre 75 mg
Mekanisk aortaprotese	Livslang (INR 2-3)	Ingen*
Mekanisk mitralprotese	Livslang (INR 2,5-3,5)	Ingen*
Biologisk aortaprotese, aorta-homograft, rørprotese	Ingen	3 mdr.
Biologisk mitralprotese, mitralplastik	3 mdr.**	Ingen
Kateterbaserede klapper	Ingen	Livslang*** + 3-6 mdr. clopidogrel 75 mg x 1
MitraClip	Ingen	Livslang*** + 1-3 mdr. clopidogrel 75 mg x 1
Stentless biologisk klap (Freestyle)	Ingen	Ingen

* Kombination med Magnyl er indiceret hos patienter med emboli på trods af relevant AK-behandling, og kan overvejes hos patienter med mekanisk mitralklap eller kendt aterosklerotisk sygdom.
** Alternativt alene Magnyl i 3 mdr.
*** Undlades såfremt patienten har anden indikation for DOAC/AK-behandling.

Kolesterolsænkende behandling

Intensiv kolesterolsænkende behandling med statin anbefales hos patienter med iskæmisk stroke/TCI på aterosclerotisk baggrund. Behandlingsmålet er LDL-kolesterol mindre end 1,8 mmol/l og/eller 50 % reduktion i LDL-kolesterol, hvis behandlingsmålet LDL-kolesterol < 1,8 mmol/l ikke kan nås. Gevinsten ved kolesterolsænkende behandling er formentlig størst hos patienter med storkarssygdom. Kolesterolsænkende behandling er ikke indiceret ved isoleret kardiel emboli, men anbefales ved samtidig atherotrombotisk sygdom (iskæmisk hjertesygdom, samtidig tegn på cerebral storkarssygdom eller småkarssygdom eller perifer arteriel sygdom).
Opnår patienten ikke behandlingsmålet ved behandling med statiner (eller ved intolerens) kan der tillægges ezetimib og ved højrisikopatienter kan man overveje henvisning til en lipidklinik med henblik på behandling med en PCSK9-hæmmere.
Kardiologiske guidelines anbefaler til risikopatienter et behandlingsmål på LDL<1,4 mmol/l. Der er endnu ikke undersøgelser, der udelukkende inkluderer stroke patienter, men lavere LDL er formentlig også en fordel for iskæmiske stroke patienter med betydelig storkarssygdom og høj risiko for nyt event.

Blodtrykssænkende behandling

Medikamentel blodtrykssænkende behandling er indiceret, hvis patienten vedvarende har systolisk blodtryk større end 130 mmHg og eller diastolisk blodtryk større end 80 mmHg. Behandlingen bør ikke opstartes akut.
Behandlingsmål: Konsultationsblodtryk mindre end 130/80 mm Hg hos personer yngre end 80 år. Hos personer på 80 år eller derover er behandlingsmålet for systolisk blodtryk mindre end 145 mmHg (eventuelt lavere hvis det tåles.)
De antihypertensive stoffer er ligeværdige, dog er betablokkere ikke førstevalg, med mindre der er anden (kardiel) indikation (fx atrieflimmer, iskæmisk hjertesygdom eller hjerteinsufficiens.)

Type 2 diabetes

Efter et iskæmisk stroke/TCI er der evidens for at tillægge en GLP-1 receptor agonist til patienter med co-morbid type 2 diabetes uagtet glykæmisk kontrol på anden behandling, da behandlingen nedsætter risikoen for nyt stroke og andre ”major adverse cardiovascular events” (MACE). Behandlingen kan med fordel opstartes efter den akutte fase pga. risiko for GI-bivirkninger

Behandling af carotisstenose

Operativ behandling af symptomatisk carotisstenose større 50 % (NASCET kriterier) anbefales, medmindre patienten har svære sequelae efter apopleksi eller lider af intraktabel sygdom. Patienter med meget tætte (”trådfine”) stenoser/nærokklusion bør ikke opereres.
Operativ behandling bør ske så hurtigt som muligt og helst inden for få dage efter primære event. Svære stenoser (> 70 %) bør ikke tilbydes operation mere end 3 måneder efter primære neurologiske symptomer. Moderate stenoser kan eventuelt tilbydes operation, hvis det kan gennemføres hurtigt og helst inden for 2 uger.
Carotisendarterektomi er førstevalgsbehandling til patienter med carotisstenose, som opfylder kriterierne for operativ behandling. Såfremt operation ikke er attraktiv, kan stentbehandling tilbydes.

Kardiel emboli ved PFO

Ved iskæmisk stroke på baggrund af åbenstående PFO anbefales aflukning af denne hvis patienten er <60 år, hvor deres apopleksi med overvejende sandsynlighed ud fra en samlet vurdering skyldes PFO. (Dvs. ingen atrieflimmer, storkarssygdom, lakunært stroke eller ukontrollerede risikofaktorer.)

Livsstilsændringer ved iskæmisk stroke/TCI:

Der anbefales rygestop.
Der anbefales regelmæssig fysisk aktivitet i det omfang, det er muligt.
Patienter med højt alkoholindtag (>7/14 genstande pr. uge for henholdsvis kvinder og mænd) bør reducere indtaget.
Det anbefales, at der screenes for sukkersyge, ifald tilstede startes behandling i henhold til guidelines for type 2 diabetes og iskæmisk stroke jf. ovenstående inkl. diabetes venlig kost.
Der anbefales og motiveres til en kost med et højt indhold af frugt, grøntsager, fuldkornsprodukter og fisk samt begrænset indhold af salt og mættet

Referencer:

Pan Y, Elm JJ, Li H, Easton JD, Wang Y, Farrant M, Meng X, Kim AS, Zhao X, Meurer WJ, Liu L, Dietrich D, Wang Y, Johnston SC. Outcomes Associated With Clopidogrel-Aspirin Use in Minor Stroke or Transient Ischemic Attack: A Pooled Analysis of Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events (CHANCE) and Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and minor Ischemic Stroke (POINT) Trials. JAMA Neurol. 2019 Aug 19
Kardiologisk NBV: www.cardio.dk
2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association Dawn O Kleindorfer et al. PMID: 34024117 DOI: 10.1161/STR.0000000000000375
European Stroke Organisation (ESO) guideline on pharmacological interventions for long-term secondary prevention after ischaemic stroke or transient ischaemic attack Jesse Dawson et al. PMID: 36082250 PMCID: PMC9446324 DOI: 10.1177/23969873221100032
Catharina JM Klijn et al. Antithrombotic treatment for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in patients with stroke or transient ischemic attack and non-valvular atrial fibrillation: A European Stroke Organisation guideline. European Stroke Journal 2019, Vol. 4(3) 198–223
Baggrund for Medicinrådets behandlingsvejledning vedrørende PCSK9-hæmmere til Hyperlipidæmi: https://medicinraadet.dk/media/fw5czd00/baggrund_for_medicinr%C3%A5dets_behandlingsvejledning_vedr-_pcsk9-h%C3%A6mmere_til_hyperlipid%C3%A6mi_-_version_1-1_adlegacy.pdf
Farmakologisk behandling af type 2-diabetes Fælles retningslinje fra Dansk Endokrinologisk Selskab (DES) og Dansk Selskab for Almen Medicin (DSAM), 2022 (https://vejledninger.dsam.dk/media/files/24/fbv-t2dm-2022-rev-2023.pdf)
Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation Fischer U et al. N Engl J Med. 2023 May 24. doi: 10.1056/NEJMoa2303048. Online ahead of print.
Low-density lipoprotein cholesterol lowering for the prevention of cardiovascular outcomes in patients with ischemic stroke Ntaios G et al. International Journal of StrokeVolume 14, Issue 5, July 2019, Pages 476-482 https://doi.org/10.1177/1747493019851283

Senest revideret d.13.06.2023
Forfattere: Sidsel Hastrup og Sidsel Thorup Thomsen
Referenter: Helle Iversen og Claus Z. Simonsen
Godkender: Claus Z. Simonsen, redaktionsgruppe C