Fingolimod

Fingolimod er en sphingosin-1-phosphat (S1P) receptormodulator, der medfører en reduktion af lymfocytterne i blodbanen. Ved modulering af S1P-receptoren bevirker fingolimod at en del af de aktiverede lymfocytter retineres i lymfeknuderne.Studier har vist at fingolimod kan nedsætte den relative risiko for attakker med 48-54%.

 

Indikation

Attakvis multiple sklerose (MS) med høj sygdomsaktivitet defineret jvf. den danske behandlingsvejledning for multiple sklerose. (Version 2.2. Medicinrådet.dk)

Fingolimod er godkendt til behandling af børn med multiple sklerose.

 

Kontraindikationer

1. Overfølsomhed overfor indholdsstoffer

2. Tilstande med svær immundefekt

3. Aktiv cancersygdom (fraset kutant basalcellekarcinom)

4. Makulaødem

5. Alvorlige aktive infektioner, aktive kroniske infektioner (fx hepatitis, tuberkulose)

6. Svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C). Forsigtighed ved Child Pugh klasse B

7. II. grads AV-blok Mobitz type 2, III. grads AV-blok, SA-blok eller syg sinusknude syndrom (hvis patienten ikke har pacemaker)

8. Iskæmisk hjertesygdom (instabil angina pectoris, mycardinfarkt), kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA 3-4), stroke, TCIi de foregående 6 måneder.

9. Baseline QTc-interval på ≥ 500 msek

10. Patienter med utilstrækkeligt behandlet hypertension og patienter med nedsat lungefunktion (svær respiratorisk lidelse, lungefibrose og kronisk obstruktiv lungesygdom) bør ikke behandles med fingolimod

 

Interaktioner

  • Vaccination med levende eller svækkede levende vacciner (gul feber, MFR, rotavirus, varicella zoster virus (Shingrix kan dog anvendes), tyfus og TB) skal være afsluttet mindst 4 uger før behandlingsstart, og er kontraindiceret under behandling og indtil B celle-niveauet er genoprettet.
  • Andre vaccinationer anbefales gennemført (2-)4 uger inden opstart af behandling, men hensyn til vaccination bør ikke udsætte behandlingsopstart unødigt., særligt ikke ved skift fra, siponimod, ozanimod eller natalizumab eller ved meget aktiv sygdom
  • Beta-blokkere, antiarrytmika klasse Ia og III antiarytmika, calciumantagonister, digoxin, kolinesterasehæmmere og pilokarpin øger risikoen for bradyarytmier (behandling med fingolimod bør kun ske efter rådføring med kardiolog).
  • Man bør undgå behandling med lægemidler, som kan forlænge QT-intervallet, hos patienter med relevante risikofaktorer som fx hypokaliæmi eller medfødt QT-forlængelse
  • CYP3A4-hæmmere (fx clarithromycin og visse makrolider) kan øge plasmakoncentrationen af fingolimod
  • CYP3A4-induktorer (fx carbamazepin, phenytoin, rifampicin) kan nedsætte plasmakoncentrationen af fingolimod med op til 40%
  • Samtidig brug af Perikon frarådes (Hyperikum). (Et naturlægemiddel som kan anvendes ved nedtrykthed, modløshed, tristhed).

 

Væsentlige bivirkninger
Influenzalignende bivirkninger, diarré, forhøjede levertransaminaser, hoste, sinuitis, rygsmerter, hovedpine, kraftesløshed, vægttab, gastroenteritis, AV-blok, bradykardi, dyspnø, hypertension, leukopeni, lymfopeni, hypertriglyceridæmi, depression, migræne, paræstesier, svimmelhed, alopeci, eksem, herpesvirusinfektioner, hudkløe, svampeinfektioner i huden, luftvejsinfektion, svampeinfektioner, maculaødem, sløret syn, øjensmerter.

Der er beskrevet 61 tilfælde med PML under Gilenya behandling.

 

BEHANDLINGSFORLØB

Dosering:

Voksne: 1 kapsel à 0.5 mg en gang dagligt.

Børn over 10 år:

  • kropsvægt ≤ 40 kg: 0,25 mg én gang dgl.
  • kropsvægt > 40 kg: 0,5 mg én gang dgl

Tages med et glas vand. Kan tages med eller uden mad. Kapslerne kan åbnes. Indholdet kan opslæmmes i vand.

 

Før behandlingsstart

  • Hos patienter med kendt hjertearytmi eller anden betydende hjertesygdom tilrådes samråd med kardiolog inden behandlingsstart.
  • Basisprøver: Hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, trombocytter, kreatinin, Na, K, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin og immunglobuliner
  • Quantiferon test for TB, screening for Hepatitis B og C, anti- HIV, og anti-VZV-antistof samt eventuelt anti-rubella antistof hos fertile kvinder
  • Ved et absolut lymfocyttal på <0,8 x 109 /l udsættes behandlingsstart (fx. ved skift fra et andet præparat).
  • VZV-negative patienter skal vaccineres mod VZV før behandlingsstart, der udsættes til 1 måned efter 2. vaccination.
  • Patienter med positiv hepatitis/HIV-serologi (anti-HBC eller anti-HCV) skal vurderes af en hepatolog eller infektionsmediciner inden opstart af behandling
  • Patienter med positiv Quantiferon test for TB henvises til lungemediciner eller infektionsmediciner til vurdering inden opstart af behandling.
  • Ved aktiv, svær infektion udsættes behandlingsstart til patienten er restitueret.
  • Baseline øjenlægevurdering ved patienter med diabetes mellitus eller tidligere uveitis.
  • Negativ graviditetstest. Kontraception under behandling skal være aftalt.

 

Behandlingsstart

  • Baseline BT og puls

Første fingolimod dosis gives.

  • BT og puls hver time samt kontinuerlig ekg-overvågning/telemetri i 6 timer. Atropin skal findes på stuen. (Bradykardi kan forventes inden for en time og er typisk maksimal efter 4-5 timer.)
    • i tilfælde af nyopstået 3. grads AV-blok i løbet af de 6 timer, samt persisterende 2. grads AV-blok, QTc-interval større end 500ms og puls under 45 slag pr. minut, eller fortsat pulsfald ved afslutningen af de 6 timers overvågning og fortsat pulsfald, anbefales det at udvide monitoreringsperioden. Det anbefales, at der søges rådgivning hos en kardiolog for at fastlægge den mest hensigtsmæssige monitorering.

 

Monitorering

  • Klinisk neurologisk kontrol (EDSS) inkl. BT og P efter 6, 12 måneder og derefter årligt.
  • Basisprøver efter 1, 3, 6, 9 og 12 måneder, herefter hver 6. måned.
  • Re-baseline MR-CNS 4-6 måneder efter behandlingsstart, MR-C efter 12 måneder og derefter årligt.
  • Oftalmologisk undersøgelse efter 3-4 måneder samt ved rapporterede synsforstyrrelser.
  • Patienten instrueres i at være opmærksom på hudforandringer, obs. tegn på basalcellekarcinom.
  • Patienterne skal instrueres i at rapportere symptomer på infektion.
  • Der skal iagttages forsigtighed, hvis patienter med ukontrolleret hypertension behandles med fingolimod. Hypertension kan udvikles under behandling med fingolimod, hvorfor blodtrykket bør monitoreres jævnligt.

 

Ved behandlingspause

Samme monitorering som ved første dosis bør foretages, hvis behandlingen har været afbrudt i:

  • 1 dag eller mere i løbet af de første 2 uger af behandlingen
  • mere end 7 dage i løbet af uge 3 og 4 i behandlingen
  • mere end 2 uger efter den første måned af behandlingen.

 

Håndtering af bivirkninger

  • Lymfocytter: Ved et absolut lymfocyttal på <0,2 x 109/l, som bekræftes ved en gentagen måling, skal behandlingen afbrydes eller behandlingsintensiteten reduceres indtil niveauet er steget til over 0,2 x 109/l
  • Leverpåvirkning: Hvis der ikke er kliniske symptomer, men leveraminotransferaser er: højere end 3 gange den øvre normalgrænse (ULN), men lavere end 5 gange ULN uden forhøjet serum bilirubin, bør hyppigere monitorering iværksættes, herunder måling af serum bilirubin og alkalisk fosfatase (ALP). mindst 5 gange ULN eller mindst 3 gange ULN forbundet med enhver øgning af serum bilirubin, bør behandling med fingolimod seponeres. Hvis serum-niveauerne bliver normale igen, kan behandling med fingolimod genoptages baseret på en grundig benefit/risk-vurdering af patienten.  Hvis der er kliniske symptomer, der tyder på leverdysfunktion: bør leverenzymer og bilirubin måles straks og fingolimod bør seponeres, hvis betydelig leverskade bekræftes.
  • Behandlingen afbrydes, hvis patienten udvikler maculaødem.
  • Ved alvorlig infektion eller hyppige infektioner skal behandlingsskift overvejes.

 

Seponering og præparatskifte

  • Seponering indebærer risiko for rebound-phænomen (alvorlig sygdomsaktivitet, værre end den individuelle sygdomsaktivitet før indledning af sygdomsmodificerende behandling). Anden sygdomsmodificerende behandling anbefales iværksat snarest, typisk efter ca. 1 måned.

Rebound attak defineres som:

-Alvorligste attak i patientens attakhistorik.

-Forværring med minimum 2 EDSS-point

-Indenfor 6 måneder efter ophør af fingolimod.

eller

-Mere end 2 attakker indenfor 6 måneder efter ophør.

-Den højeste attakrate i patientens attakhistorik.

Rebound attak forekommer hos 10-12 %, der ophører med Fingolimod og opstår i gennemsnit 9,9 (1,3-15,9) uger efter ophør.

Væsentlige risikofaktorer for rebound-attak: Ung alder på diagnosetidspunktet og lang behandlingsvarighed, samt større grad af lymfopeni på ophørstidspunktet. CD-20 hæmmere og Natalizumab er mere effektive til at forebygge rebound attak end Cladribine.

  • Lymfocyttallet normaliseres typisk 1-2 måneder efter behandlingsophør, men længerevarende lymfopeni ses i nogle tilfælde. Anden immunmodulerende behandling kan påbegyndes, når lymfocyttallet er > 0,8 x 109/l. Ved længerevarende lymfopeni efter behandlingsophør må beslutning om anden behandling afhænge af en individuel vurdering, herunder vurdering af sygdomsaktivitet og mulighed for brug af behandlinger, der i videst muligt omfang ikke påvirker regenerationen af lymfocytterne.

 

Graviditet og Amning

Gilenya må ikke anvendes under gravididet eller ved amning.

Kvinder i den fertile alder bør anvende sikker kontraception under og i 2 måneder efter behandlingsophør.

Senest revideret: 15. oktober 2024
Forfattere: Jakob Schäfer, Lars Storr
Referenter: Peter Vestergaard Rasmussen, Matthias Kant
Godkender: Finn Sellebjerg