Glatirameracetatbehandling af MS

Instruks

Definitioner:

APC: Antigenpræsenterende celler

a-PIR: Akut post-injektionsreaktion (tidligere kaldet akut systemisk reaktion)

Basisprøver: hæmoglobin, leuko-diff, trombocytter, ALAT, ASAT, basisk fosfatase, bilirubin, kreatinin, Na, K og TSH.

CIS: ”Clinically isolated syndrome”= 1 attak med risiko for nyt attak, typisk dokumenteret ved mindst 2 MS-suspekte MR-læsioner >3(-6) mm. Ingen krav om disseminering

EDSS: Expanded Disability Status Score

IFNb: Interferon-beta

MBP: Myelin basisk protein: Findes i myelinet og tænkes at være et af flere mulige auto-antigener ved MS.

RRMS: I ældre forsøg typisk defineret ved flere attakker og fund på MR

Tidlig RRMS: 1 attak samt disseminering i tid og sted (fund på MR og i CSV)

Kommentar: Pga. liberalisering af RRMS-kriterier over tid omfatter studier af CIS også en stor andel med tidlig RRMS efter dagens standart. Derfor termen ”CIS/tidlig RRMS” nedenfor.

  1. Baggrund

Glatirameracetat (GA) findes i to præparationer: 20 mg s.c. 1 x dagligt (Copemyl® eller Copaxone®) og 40 mg s.c. 3 x pr uge (Copaxone®). Præparationerne er klinisk ligeværdige.

GA består af syntetiske peptider, som er designet til at ligne en del af MBP. Virkningsmekanismen er ikke endelig fastlagt, men GA menes i periferien at regulere T-celler og APC samt interaktionen mellem B- og T-celler. Regulatoriske lymfocytter tænkes herefter at passere blod-hjerne-barrieren og ved såkaldt by-stander effekt at frigøre regulatoriske cytokiner i CNS. GA tænkes således at dæmpe immunapparatets myelin-reaktivitet. Det har en vigtig plads som nichepræparat ved graviditet og amning, men anvendes ikke bredt pga. begrænset potens og bivirkninger.

I kliniske forsøg reduceredes attakraten ~ 30% ved RRMS. Ved CIS/tidlig RRMS reduceres risikoen for nyt attak over 2 år fra 43 til 25% (NNT= 5,5 ptt i 2 år=11 patient-år). ”Number needed to treat” (NNT) ved RRMS afhænger af den ubehandlede attakrate:  Fx kan NNT for at undgå 1 attak beregnes til 1,6 patient-år for højaktiv (ARR 2,56-> 1,73) og til 7 patient-år for lav-aktiv sygdom (ARR 0,40->0,26). Ved CIS/tidlig RRMS reduceres nye T2 og gadolinium-opladende MR-læsioner med ~ 50% (NNT ~ 0,5 pt-år for at undgå én ny T2-læsion). Placebokontrolleret effekt på EDSS-progression kendes ikke, men EDSS, attakrate og MR-fund udvikler sig overordnet ligeværdigt under behandling med højdosis IFNb og GA, om end effekten af GA på MR formentlig indsætter lidt langsommere.

  1. Indikation
  • Begge GA-varianter er indiceret til CIS og RRMS.
  1. Kontraindikationer
  • Overfølsomhed mod GA eller mannitol.
  1. Forsigtighedsregler
  • Der er ingen evidens for patientgrupper med særlige risici i forbindelse med a-PIR. Alligevel tilrådes forsigtighed ved kendt kardiel sygdom. Der er Ingen kendte farmakologiske interaktioner.
  1. Bivirkninger
    • I op til 70% % ses (vs 37% på placebo) ses rødme, ømhed eller induration på injektionsstederne. Det varierer i sværhedsgrad og er hyppigste grund til behandlingsophør. Sjældnere udvikles kosmetisk generende lipoatrofi. Meget sjældent (<1%) er hudnekrose beskrevet.
    • Reversibel leverpåvirkning ses i 1-10 %. Sjældne tilfælde med transplantationskrævende leversvigt er rapporteret efter markedsføring. 
    • aPIR: I op til 30 % (13 % på placebo) ses én eller flere af følgende komponenter af a-PIR: Vasodilatation/flushing, dyspnø, palpitationer/takykardi, strammen i halsen og urticaria. Selvom a-PIR ikke regnes for at være IgE-medieret, er indlæggelseskrævende Quincke’s ødem, dyspnø og blodtryksfald kasuistisk beskrevet både med og uden anti-GA IgE. Langt hyppigst er a-PIR er dog selv-limiterende og enkeltstående uden at hindre fortsat behandling. Dødsfald og varige sequelae efter a-PIR er ikke beskrevet.
    • I RCT stoppede ca. 5% at patienterne pga. én eller flere bivirkninger

6. Behandlingsforløb

  • Før start: Basisprøver. Patientinformation vedr. hudreaktioner og a-PIR bør dokumenteres.
  • Tid til vejledning og oplæring hos MS special-sygeplejerske

7. Monitorering

  • Klinisk kontrol og EDSS score efter 3-6 måneder, efter 12 måneder og herefter mindst én gang årligt
  • Re-baseline MR- skanning udføres 3-(6) måneder efter behandlingsstart. Der MR-skannes igen efter 12 måneder og herefter årligt.
  • Basisprøver efter 3 og 6 måneder og derefter hver 6. måned.

8. Seponering/præparatskifte

  • Ved intolerable bivirkninger
  • Ved complianceproblemer eller gentagne udeblivelser fra kontrol og blodprøvetagning
  • Skift til 2.linje DMT ved sygdomsaktivitet klinisk eller på MR (Ingen wash-out nødvendig)
  • Det er ikke fastlagt, hvor længe patienter bør behandles. Overgang til sekundær progressive fase medfører ikke i sig selv seponering, men overvejelser om præparatskift. Ved længere tids attakfri progression trods DMT genovervejes behandlingsindikationen.

9. Graviditet

GA og IFNb er endnu de eneste DMT, der efter individuel risikovurdering bruges under graviditet. GA er ikke reproduktionstoksisk i dyr. Der er humane data for mere end 5.000 gravide eksponeret for GA med kendt udfald af graviditeten. Frekvensen af medfødte misdannelser blandt ca. 4.000 levendefødte er omkring 2,5%, hvilket er på niveau med baggrundshyppigheden. Hyppigheden af spontanabort er rapporteret til ca. 15%, hvilket ligeledes er på niveau med baggrundshyppigheden. Der er dog usikkerhed i eksponeringens varighed og tidspunkt i forhold til Konception samt bias pga. loss-to-follow-up. Erfaring med eksponering i andet og tredje trimester er meget begrænset.

10. Amning

Det er uvist om glatirameracetat, dets metabolitter eller anti-GA-antistoffer udskilles i modermælk. Anbefalinger er ikke enslydende i EU og USA. Iflg. det EMA’s produktresume bør GA ikke anvendes, mens det i USA kan anvendes under særlig forsigtighed. GA hydrolyseres allerede i det subkutane væv og evt. metabolitter vil fortyndes og forventeligt nedbrydes i barnets tarm. Studier af i alt 124 ammende børn af GA-behandlede mødre indikerer ingen skadelige effekter. Heraf findes eet prospektivt kohortestudie af 34 børn efter ~7 måneders (1-20) amning. Praksis er derfor, at mødre, som er på en velfungerende GA-behandling når de føder, kan fortsætte GA under amning for at undgå behandlingsskifte og rebound-aktivitet efter fødsel.

Senest revideret: 22. december 2021
Forfattere:  Annett Petersen og Stephan Bramow
Referenter: Matthias Kant og Jette Lautrup Frederiksen
Godkender: Mads Ravnborg, Redaktionsgruppe B