Parkinsons sygdom: Behandling af motoriske symptomer i den sene fase af sygdommen

Strategidokument

 

Formål:

Dokument vedrørende behandling af motoriske symptomer i den sene fase af Parkinsons sygdom

Forkortelser:  

DBS: Deep Brain Stimulation

Parkinsons sygdom; behandling af motoriske symptomer i den sene fase af sygdommen

Motoriske komplikationer hos patienter med fremskreden PS i form af fluktuationer og dyskinesier er et resultat af levodopas korte halveringstid og den pulsatile receptorstimulation samt det progredierende tab af dopaminerge neuroner og dermed nedsat oplagrings- og bufferkapacitet af den indgivne levodopa.

Patienten mærker nedsat virkning, inden effekten af næste dosis indtræder, såkaldt slut-på-dosis-forværring (”wearing off”). Akinesi om morgenen, inden virkning af første dosis sætter ind, er som regel det første symptom. I et senere stadium optræder meget hurtige svingninger, ofte i løbet af minutter eller sekunder, såkaldte ”on-off”-fænomener og levodopa inducerede ufrivillige bevægelser (dyskinesier).

De motoriske fluktuationer og dyskinesier bliver med tiden ofte uforudsigelige i relation til dosernes størrelse og doseringstidspunkter. Optimering af den medicinske behandling bliver vanskelig, hvorfor avanceret behandling bør overvejes.

Hvorvidt de avancerede behandlingsformer bedrer de non-motoriske symptomer og eventuelle forskelle ved de tre behandlingsformer er ikke fuldstændigt klarlagt.

PS patienter, som ikke kan behandles tilfredsstillende medikamentelt kan efter særlige kriterier tilbydes kirurgisk behandling med ”Deep Brain Stimulation” (DBS). DBS er effektiv ved motoriske fluktuationer, dyskinesier og tremor. Behandlingen består i kontinuerlig højfrekvent stimulation med svag strømstyrke svarende til elektrodernes lokalisation i hjernen.

Alternative former for avanceret behandling er; konstant subkutan infusion af dopamin agonisten Apomorphin eller intra-duodenal infusion via en PEG-sonde af Carbidopa, Levodopa, som har vist at føre til en reduktion af både OFF tid og dyskinesier i forhold til peroral behandling. Baggrunden herfor menes at være en mere fysiologisk aktivering af de dopaminerge receptorer pga. mere konstant plasmakoncentration af medicinen.

Iværksættelse af disse behandlinger kræver indlæggelse og opfølgning på en neurologisk afdeling med specialist funktion på området.

Der findes aktuelt ingen sammenlignende studier af de tre former for avanceret behandling, og fordele og ulemper ved de enkelte behandlinger må diskuteres med patient og pårørende. En vigtig forudsætning for alle tre behandlingsformer er medicin respons, da virkningen svarer til en effektiv levodopa dosis, fraset tremor, hvor DBS behandling er medicinsk behandling overlegen.

 

NEUROKIRURGISK BEHANDLING AF PARKINSONS SYGDOM (DBS)

 Baggrund:

DBS reducerer effektivt de motoriske kardinalsymptomer i form af rigiditet og hypokinesi og derved også motoriske fluktuationer. DBS er endvidere effektivt til behandling af tremor. Sekundært kan den medicinske behandling reduceres med op til 50%, hvorved levodopa inducerede dyskinesier aftager. DBS påvirker ikke sygdomsprogressionen.

Indgrebet udføres på Bispebjerg Universitetshospital i samarbejde med Rigshospitalet og på Århus Universitetshospital. Der er igennem de sidste godt 10 år opereret i alt ca. 400 patienter med PS i Danmark.

Kriterier for at henvise avancerede PS patienter til centre med speciale i bevægeforstyrrelser til vurdering mhp. DBS:

  • Patienten har eller har haft effekt af levodopa
  • Biologisk alder < 70 år
  • Sygdomsvarighed helst > 5 år for med størst mulig sikkerhed at udelukke atypisk Parkinsonisme
  • Moderate til svære ”on-off” motoriske fluktuationer og/eller
  • Moderate til svære dyskinesier og/eller
  • Medicinsk behandlingsrefraktær moderat til svær tremor
  • Moderat til svær sygdom, der påvirker patientens livskvalitet betydeligt (UPDRS III > ca. 30 i ”off”)
  • skal kunne samarbejde omkring forløbet

Eksklusionskriterier:

  • Demens
  • Betydelig, behandlingsrefraktær psykiatrisk sygdom (f.eks. svær depression)
  • Andre betydende somatiske lidelser, som forventes at kunne reducere patientens restlevetid betydeligt (f.eks. aktiv cancersygdom)
  • Tilstande, der ikke gør kirurgi eller MRI muligt

 Er patienten velegnet til DBS?

Afgøres af DBS-centret efter præ-operativ vurdering, som inkluderer:

  • Neuropsykologisk undersøgelse
  • MRI
  • DAT-SPECT- eller PET dopamin-scanning mhp. diagnosen
  • Test af Levodopa

Forventet effekt af DBS:

  • Resultatet er ikke bedre end den optimale effekt af medicinen, men effekten forbliver konstant over døgnet
  • Reduktion af tremor
  • Signifikant reduktion af de motoriske fluktuationer
  • Medicinforbruget reduceres med ca. 50%
  • Signifikant reduktion af dyskinesier
  • Symptomer som ikke reduceres ved levodopa så som  postural instabilitet, fastfrysning under gang og dysartri bedres heller ikke af DBS

Valg af target (stimulationskerne) ved DBS:

  • Ved stimulation i den subthalamiske nucleus (STN) reduceres både kardinalsymptomerne tremor, rigiditet og hypo/bradikinesi, men også motoriske fluktuationer og dyskinesier
  • Globus Pallidus Internus (GPi) kernen er et alternativt target til at behandle kardinalsymptomerne. Reducerer også dyskinesier, men reducerer ikke medicinforbruger i samme grad som ved STN-operation.
  • Ved stimulation i den ventrale intermediære nucleus i thalamus (VIM) reduceres kun tremor

Elektroderne implanteres oftest bilateralt og forbindes via en subcutan ledning til en impuls generator (IPG-enhed) placeret subcutant under den ene klavikel. Hver elektrode har fire kontakter i spidsen, stimulations- parametrene justeres med en lille håndholdt computer.

Kirurgiske komplikationer:

  • Risikoen for intracerebral hæmorrhagi er ca. 1%
  • Infektion i det implanterede system ses noget hyppigere, specielt omkring det subcutane batteri. Det kan være nødvendigt at fjerne batteriet helt i en periode på 2-3 måneder for at sanere infektionen, før det kan indopereres igen 

Bivirkninger til stimulationen:

  • Forværring af dysartri
  • Forværring af gang- og balancebesvær, specielt hos patienter over 65 år
  • Paræstesier
  • Øjenåbningsapraxi (kan bedres med injektion af botulinum toxin)
  • Dystoni
  • Psykiatriske symptomer (som regel forbigående og behandlelige, evt. også forebyggende)
  • Konfusion
  • Depression
  • Mani
  • Psykose
  • Angst og apati
  • Neuropsykologiske symptomer: Nedsat ordmobilisering

Hardware komplikationer:

  • Elektrode vandring
  • Kabelbrud
  • Vandring af impulsgeneratoren
  • Batterisvigt

Opfølgning:

  • Tæt kontrol de første 3-6 måneder postoperativt ved DBS centret med henblik på optimal justering af stimulation og den medicinske behandling. Herefter som regel behov for sjældnere kontrol med justeringer i relation til sygdoms-udviklingen. Behandlingen af nytilkomne symptomer foregår i samarbejde med den henvisende neurolog/lokale neurologiske afdeling og DBS centret.
  • Batteriskift som regel nødvendigt hvert 3-4 år.  Genopladeligt batteri er tilgængeligt.
  • MR scanning er generelt kontraindiceret ved DBS, men kan dog udføres på DBS centret, hvis MR/DBS guidelines udarbejdet af producenten følges.
  • Diatermi og ultralydsbehandling er kontraindiceret.

 

APOMORPHIN

 Baggrund:

Apomorphin er en dopamin receptor agonist, som allerede  i 1961 blev kendt for sin markante effekt på de motoriske symptomer ved PS. På grund af en udtalt første passage effekt med nedbrydning i leveren, kan Apomorphin ikke administreres peroralt, men alene som infusion eller subkutan injektion.  Behandling med Apomorphin giver endvidere anledning til svære perifere dopaminerge bivirkninger såsom kvalme og postural hypotension, hvorfor samtidig behandling med den perifere dopaminblokker domperiodon er nødvendig.

Virkningsmekanisme:

Apomorphin virker på både dopamin D1 og D2 receptorer, og den kliniske effekt er at sammenligne med levodopas.  Apomorphin opløst i saltvand i koncentrationer på 0.5 eller 1% indgives indgives subkutant som injektion med pen (dosering 2-6 mg) eller hvis behov for kontinuerlig behandling ved hjælp af en lille pumpe (2–6 mg i timen), som bæres på kroppen. Denne behandling reducerer den daglige ”off” tid hos parkinson patienter i alle stadier af deres sygdom og medvirker til, at levodopadosis kan reduceres. Anvendes vanligvis kun i de vågne timer, men kan udvides til døgnbehandling, hvis invaliderende natlige motoriske symptomer ikke kan afhjælpes på anden vis. Det anbefales at natdosis reduceres til ca. 2/3 af dagsdosis, og at der holdes minimum et par timers behandlingspause for at undgå udvikling af tolerance.

 Farmakokinetik:

Efter subkutan administration ses klinisk effekt allerede efter 5-10 minutter, Halveringstiden er omtrent 35 minutter og virkningsvarigheden gennemsnitlig på 60 minutter. 95% er bundet til plasmaprotein, inaktiveres og udskiles gennem nyrerne. Der er stor forskel i effektiv dosis interindividuelt, men intraindividuelt er dosis relativt konstant. Der synes ikke at udvikles tab af klinisk effekt over tid.

Indikationer:

Injektioner

  • På grund af den hurtigt indsættende virkning især velegnet til patienter med uforudsigelige off-perioder
  • Ved dystone smerter
  • Besvær med initiering af gang
  • Hos PS patienter i senstadiet med synkebesvær
  • Præoperativt før DBS kirurgi og ved større gastrointestinal kirurgi
  • I diagnostisk øjemed, da godt motorisk respons giver stor sikkerhed for at patienten har PS

Infusioner

  • Ved motoriske fluktuatiner med langvarige og/eller hyppige ”off” episoder og svær PS, som ikke kan behandles acceptabelt med peroral behandling eller Neupro plaster.
  • Dystoni
  • Ved invaliderende bifasiske eller peak-dosis dyskinesier
  • Pumpe behandlingen er en specialistopgave og forudsætter et specialiseret team af læge og sygeplejerske.

Eksklusionskriterier:

  • Intolerance overfor Apomorphin
  • Alvorlig hjerte, lunge, lever eller nyresygdom
  • Udtalte dyskinesier (ved injektion)
  • Tidligere beskrevet dopamin dysregulations syndrom
  • Tilstedeværelse af hallucinationer eller psykotiske træk
  • Svær demens
  • Symptomgivende og svær ortostatisme (relativ kontraindikation)

Bivirkninger:

  • Apomorphin har samme bivirkningsprofil som de øvrige DA.
  • For at undgå svær kvalme og hypotension, bør patienterne forbehandles med domperidon 10-20 mg 3 gange daglig i 3 dage.
  • Subcutane noduli pa injektionsstedet forekommer hyppigt og kan behandles med ultralyd (kontraindiceret ved DBS behandling). Noduli kan ligeledes ofte reduceres ved skift af injektionsnål og injektionssted.
  • Hyperseksualitet og somnolens kan forekomme og patienter som tidligere har vist symptomer på dopaminergt dysregulations syndrom har ved apomorfinbehandling formentlig øget risiko for recidiv.
  • Hæmolytisk anæmi ses hos op til 3%. Halvårlig kontrol af Coombs test anbefales.

 

CARBIDOPA, LEVODOPA

Baggrund:

Produktet er udviklet i Sverige og har der været tilgængelig siden 1990’erne og i Danmark siden 204 på udvalgte neurologiske centre med speciel ekspertise i at behandle patienter med fremskreden PS. 

Virkningsmekanisme:

Carbidopa, Levodopa er en opløsning af levodopa i carboxymethylcellulose i en koncentration pa 20 mg/ml tilsat carbidopa 5 mg/ml. Blandingen er produceret i kassetter på 100 ml., som er nok for de fleste patienter til et døgns forbrug. Kassetten fastgøres til en bærbar pumpe, der er forbundet til en PEG (Percutan Endoskopisk Gastrostomi)-sonde, som indvendigt indeholder en sonde med en mindre diameter, men som er længere end ydersonden og ender i duodenum eller proximale jejunum. Herfra kan medicinen straks absorberes fra tarmslimhinden, og effekten er således uafhængig af ventriklens vekslende tømningshastighed. Fordelen ved Carbidopa, Levodopa frem for peroral behandling er, at der opnås en meget hurtigere og mere jævn optagelse og derned en mere stabil plasmakoncentration og mere kontinuerlig stimulation af dopaminreceptorerne.

Carbidopa, Levodopa er normalt monoterapi i patientens vågne tid. Til natten tages pumpen af, og der kan suppleres med en almindelig levodopa dosis i tabletform. Behandling af eventuelle non-dopaminerge symptomer fortsættes dog. Ingen studier har kunnet påvise toleranceudvikling, men teoretisk er det en risiko ved døgn behandling, hvorfor dette kun bør tilbydes patienter med udtalt natlige egner. Til natten anbefales dosis sat ned til 2/3 af dagsdosis.

Carbidopa, Levodopa dosis kan reduceres hos langt de fleste patienter efter måneders behandling formentlig grundet plastiske ændringer i hjernen, så som nedregulation af dopamin receptorerne.

Indikationer:

  • Behandling af patienter med fremskreden PS i komplikationsfasen med motoriske fluktuationer og/eller hyper-/dyskinesier trods optimal gennemprøvet behandling med peroral eller plaster behandling (UPDRS III> 30 i ”off”)
  • Hvis DBS er kontraindiceret, ikke er muligt, ikke er tilstrækkeligt effektivt, eller hvis patienten ikke ønsker en sådan behandling
  • Hvis behandling af de avancerede symptomer med dopaminagonister er kontraindiceret, ikke er muligt, ineffektivt eller har givet anledning til bivirkninger (f.eks. impuls kontrol bivirkninger, hallucinationer eller subkutane noduli)
  • Hos ældre patienter, idet der ikke er nogen øvre aldersgrænse.

Forudsætninger for behandling:

  • Levodopa responsiv PS
  • Patienter med kognitiv dysfunktion har behov for hjælp af en ægtefælle/samlever eller hjemmeplejen mht. håndtering af pumpen.
  • Behandlingen kræver god patient compliance, initialt hyppige kontroller i ambulatorium, daghospital samt et velfungerende tværfagligt behandlerteam, som er vant til at behandle patienter med PS i denne fase af sygdommen
  • En dedikeret Parkinson sygeplejerske er nøglepersonen. Han /hun skal tage sig af oplæring af patienten, samlever/ægtefælle og evt. plejepersonale/hjemmeplejen i håndtering af pumpen
  • Ved udskrivelse medgives patienten en peroral medicinplan i tilfælde af, at pumpen skulle svigte, f.eks. under rejser

Kontraindikationer:

  • Overfølsomhed over for levodopa eller carbidopa
  • Glaukom
  • Alvorlig lever-, hjerte- eller nyresygdom
  • AMI eller alvorlige kardielle arytmier
  • Nylig eller akut apoplexi
  • Kontraindikationer til adrenerg effekt: pheochromocytom, hyperthyroidisme, Cushing’s syndrom
  • Kontraindikationer til abdominal kirurgi

Relative kontraindikationer:

  • Betydelig demens gør behandlingen mere vanskelig og resultatet mindre godt
  • Samtidig behandling med non-selektive MAO-hæmmere eller selektive MAO-A hæmmere (som skal seponeres to uger før behandlingsstart)

Behandlingsstart:

Den initiale dosis af Carbidopa, Levodopa udregnes på baggrund af tidligere døgndoser af peroral medicin. Pumpen kan indstilles til at give morgendosis som bolusdosis, kontinuerlig dosering, og ekstradosis. Kontinuerlig dosis er normalt mellem 20 og 120 mg/t. En individuel morgendosis gives umiddelbart efter pumpen er sat på for hurtigere at opnå steady-state. Små fluktuationer i løbet af dagen kan behandles med en ekstra bolus dosispå mellem 20 og 40 mg (1-2 ml) levodopa. Patienterne er normalt indlagt i to uger. I den første uge afprøves effekten af medicinen via en midlertidig nasogastrisk sonde. I den anden uge observeres patienten for bivirkninger efter anlæggelse af PEG-sonden. Medicin dosis finjusteres.  Patienterne følges typisk efter udskrivelsen ambulant af en Parkinson sygeplejerske/læge uger efter udskrivelsen og herefter med måneders interval

Tekniske vanskeligheder:

  • Hyppigst ses displacering af spidsen af indersonden tilbage til ventriklen p.g.a. tarmperistaltikken. Det sker hos 3-4% af patienterne. Klinisk ses i disse tilfælde, at effekten af Carbidopa, Levodopa aftager/veksler. Ultralydsvejledt eller gastroskopisk kan indersonden dirigeres på plads igen
  • Indersonden kan rive sig løs fra sin sammenkobling med ydersonden og kan enten passere ud rektalt uden problemer eller ud igennem tilkoblingen til pumpen. En ny indersonde kan uden større besvær genplaceres ligeledes med røntgennologisk kontrol
  • Tilstopning af indersonden kan undgås ved daglig gennemskylning, når pumpen aftages
  • Den relativt store pumpe kan føles tung og uhandy at bære

Bivirkninger og komplikationer:

  • Som ved peroral behandling, men i væsentlig mindre grad
  • Sedation, og varsomhed ved bilkørsel skal derfor indskærpes.
  • Bakteriel peritonitis umiddelbart efter sondeanlæggelsen ses hos ca. 1% og kan være alvorlig
  • Smerter, lokal infektion og gener pga. sekretion af mavesaft

Anbefalinger:

Behandling med DBS, Apomorphin- og Carbidopa, Levodopa pumpe er dyre og ressourcekrævende specialist opgaver til patienter med PS i komplikationsfasen. Effekten er god og risikoen for komplikationer og bivirkninger er beskedne. Behandlingen bør foregå på specialiserede centre med et velfungerende team af erfarne neurologer, neurokirurger, Parkinson sygeplejersker og gastroenterologer.

Senest revideret d. 25.04.2017
Forfattere: Merete Karlsborg og Mette Møller
Referenter: AnneMette Løkkegaard og Karen Østergaard 
Godkender: Bo Morberg, redaktionsgruppe D