Ublituximab behandling af MS

Instruks

  1. Baggrund
    Ublituximab (Briumvi®) er et rekombinant, monoklonalt, anti-CD20 antistof, som medfører selektiv immunsuppression ved depletering af B celler og en undertype af T celler. I kliniske studier ved attakvis MS gav behandling med ublituximab i 2 år en 54% reduktion i årlig attakrate sammenlignet med teriflunomid behandling.
  2. Indikation
  • Voksne med attakvise former for MS med høj sygdomsaktivitet
  1. Kontraindikationer
  • Overfølsomhed over for ublituximab
  • Aktuel aktiv infektion
  • Aktiv cancersygdom
  • Tilstande med svær immundefekt
  • Graviditet
  1. Interaktioner/ forsigtighedsregler
  • Vaccination med levende eller svækkede levende vacciner (gul feber, MFR, rotavirus, varicella zoster virus (Shingrix kan dog anvendes), tyfus og TB) skal være afsluttet mindst 4 uger før behandlingsstart, og er kontraindiceret under behandling og indtil B celleniveauet er genoprettet
  • Patienter med behov for andre vaccinationer anbefales at få gennemført disse 4 uger inden opstart af behandling, men hensyn til vaccination bør ikke udsætte behandlingsopstart unødigt, særligt ikke ved skift fra fingolimod, siponimod, ozanimod eller natalizumab eller ved meget aktiv sygdom
  • Ublituximab anvendes ikke sammen med andre immunsupprimerende midler, bortset fra kortikosteroider til behandling af attakker, p.g.a. øget risiko for alvorlige infektioner.
  1. Bivirkninger

Infusionsrelaterede bivirkninger under og op til flere døgn efter infusionen (meget almindelige):

  • Infusions reaktion med urticaria, flushing, hjertebanken, hoste, hovedpine og influenzalignende symptomer. Aftager typisk efter de første infusioner.
  • I svære tilfælde ses hypotension, åndenød (respiratory distress syndrom) eller angioødem. Ved alvorlige infusionsreaktioner må det overvejes, om patienten har udviklet hypersensitivitet, og patienten henvises evt. til allergologisk udredning.
  • Øget risiko for infektioner (almindelige): Særligt luftvejsinfektioner og reaktivering af herpesvirus. Risikoen for indlæggelseskrævende infektioner stiger med alder og sygdomsvarighed, højere EDSS score, længere behandlingsvarighed og lavt niveau af IgG og lymfopeni.
  • Hypogammaglobulinæmi
  • Late onset neutropeni
  • Der er ved behandlinge med anti-CD20 antistof set tilfælde af PML, oftest som carry-over fra andre behandlinger (primært natalizumab).
  • Opportunistiske infektioner ses sjældent under behandling med anti-CD20 antistof, men omfatter bl.a. pneumocystis pneumoni, neoehrlichia mikurensis, borrelia, parvovirus og enterovirus. Diagnose og behandling kan være udfordrende da der ofte ikke dannes antistoffer mod agens.
  • Der kan ses inflammatoriske slimhinde forandringer (esophagitis, colitis, cystitis, vaginitis) under behandling med anti-CD20-antistof.
  1. Behandlingsforløb

Før behandlingen startes

  • Patienten informeres skriftligt og mundtligt om behandlingen.
  • Kvindelige patienter anbefales at anvende højeffektiv prævention under behandlingen. Graviditet udelukkes anamnestisk og ved tvivl måles HCG.
  • Basisprøver (hæmoglobin, leukocytter, differentialtælling, CRP) og immunglobuliner
  • Screening for Hepatitis B og C
  • Screening for andre infektioner kan overvejes i risikopopulationer (VZV hos patienter der ikke har haft skoldkopper og ikke er vaccinerede; TB hos patienter med tidligere TB, nærkontakter til TB smittede, ophold i TB højrisikoområder etc.; HIV hos ikke tidligere HIV testede, risikogrupper, herunder immigranter)
  • Pneumokokvaccination anbefales før (optimalt 4 uger før) behandlingsstart, men bør ikke udsætte behandlingsstart
  • Hos patienter over 50 år er vaccination mod VZV (Shingrix®) inden behandling også indiceret pga. øget risiko og nedsat vaccinerespons under behandling
  • Der tages stilling til, om andre vaccinationer, fx difteri/tetanusbooster eller MFR (SSI’s vejledning) er nødvendige
  • Patienter med positiv hepatitis serologi (anti-HBC eller anti-HCV) skal vurderes af en hepatolog eller infektionsmediciner inden opstart af behandling
  • Ved aktiv infektion udsættes behandlingsstart til patienten er restitueret
  • Overgang fra anden behandling:
    • Behandling med interferon-beta eller glatirameracetat kan fortsættes indtil behandlingsstart
    • Ved overgang fra teriflunomid anbefales eliminationsprocedure inden behandlingsstart hos kvinder med graviditetsplaner
    • Behandling med dimethylfumarat kan fortsættes indtil behandlingsstart såfremt lymfocyttallet er normalt (eller i det mindste over 0,8 millioner/ml)
    • Ublituximab skal gives 4 uger efter ophør med fingolimod, siponimod eller ozanimod uanset lymfocyttal for at reducere risiko for rebound-attak
    • Ved overgang fra natalizumab til ublituximab hos anti-JCV antistofpositive foretages MR-skanning af cerebrum med henblik på tidlige tegn på PML, samt lumbalpunktur med PCR analyse for JCV DNA. Ublituximab opstartes 4-6 uger efter sidste natalizumab infusion.
    • Ved overgang fra alemtuzumab eller cladribin kan skiftet foretages hvis lymofcyttallet er normalt, Analyse af T, B og NK-celler bør overvejes for at sikre sig, at CD4 og CD8 tallet er tilstrækkelig højt

Behandlingsstart
Præmedicin gives mindst ½-1 time inden infusionen:

  • Antihistamin fx tbl. fexofenadin, 180-360 mg p.o.
  • Paracetamol, 1000 mg p.o.
  • Methylprednisolon 100 mg p.o.

Ublituximab administration:

  • Ublituximab intravenøs infusion: Første dosis ublituximab gives i form af 150 mg iv. over 4 timer. To uger senere gives anden infusion à 450 mg iv. over 1 time. Efterfølgende gives hver 6. måned enkeltinfusioner à 450 mg iv. over 1 time. Patienten skal observeres under og 1 time efter hver infusion. Hvis de første 2 infusioner er forløbet uden infusionsreaktioner, kan efterfølgende infusioner gives uden observation efter endt infusion. Patienter skal informeres om, at infusionsrelaterede bivirkninger kan opstå i op til 24 timer, og i sjældne tilfælde flere dage efter infusionen.
  1. Monitorering
  • Klinisk kontrol og EDSS score efter 3-6 måneder, efter 12 måneder og herefter mindst én gang årligt.
  • Re-baseline MR- skanning udføres 3-(6) måneder efter den første infusion og efterfølgende MR-skannes årligt.
  • Blodprøver (hæmoglobin, leukocytter, differentialtælling, CRP og IgG) tages hvert halve år.
  • Patienten skal informeres om at søge læge ved febril sygdom af over 3 dages varighed, så der kan tages blodprøver m.h.p. neutropeni.
  • Ved infektionstendens kontrolleres immunglobuliner. Ved recidiverende infektioner og hypogammaglobulinæmi kan behandlingskifte, forlænget doseringsinterval eller substitutionsbehandling med IVIG være indiceret (Medicinrådets behandlingsvejledning).
  • Ved sygdomsaktivitet under behandling bør analyse af B-celler overvejes, da udvikling af neutraliserende antistoffer, som forekommer hos ca. 5% af ublituximab-behandlede, kan vise sig ved inkomplet depletion af B cellerne, som normalt ikke kan detekteres under anti-CD20 antistofbehandling.
  • Klinisk mistanke om PML, andre opportunistiske infektioner eller alvorlige infektioner skal føre til hurtig udredning, og der gives ikke yderligere behandling før tilstanden er afklaret. Ved mistanke om PML gennemføres fremskyndet MR-skanning med kontrast samt måling af JCV DNA i spinalvæsken.
  • Patienter, der er i behandling med ublituximab, anbefales årlig influenza- og COVID-vaccination
  1. Håndtering af bivirkninger
    Ved alvorlige infusionsrelaterede reaktioner skal infusionen straks afbrydes. Ved genoptagelse af infusionen anvendes en reduceret hastighed svarende til 50 % af hastigheden på tidspunktet for afbrudt behandling. Ved tegn på alvorlige bivirkninger skal personalet være klar til at behandle på mistanke om anafylaksi efter lokal instruks.

Ved milde til moderate infusionsrelaterede reaktioner reduceres infusionshastigheden til 50 % i mindst 30 minutter. Der kan efter behov gives supplerende antihistamin fx tbl. fexofenadin 120-180 mg eller clemastin 1-2 mg i.v.

  1. Forlænget doseringsinterval

Forlænget doseringsinterval (FDI) vejledt af B celletal (FDI-B) ved ublituximab-behandling kan overvejes i tilfælde hvor der bekymring for infektionstendens (herunder vedvarende lymfopeni og lav/faldende IgG), behov for at øge sandsynlighed for bedre vaccinations-respons eller andre forhold (graviditetsplaner, cancer).

FDI-B er vist at være forbundet med uændret høj effektivitet ved CD20-depleterende behandling og formodes at være forbundet med færre bivirkninger.  FDI-B udføres ved at B celler måles 6 måneder efter sidste infusion og herefter hver anden måned indtil B celler >0.01*109/L. Når B celler >0.01*109/L gives ny infusion. Hvis der efter flere FDI-B intervaller er fastlagt et ensartet interval, kan der skiftes til FDI med fast doseringsinterval (FDI-F).

  1. Seponering og præparatskifte
    Efter seponering er mediantid til gendannelse af B-lymfocytter 70 uger.

Der bør tages højde for eventuelle overlappende farmakodynamiske virkninger, hvis anden immunsuppressiv behandling skal opstartes efter behandling med Ublituximab.

  1. Graviditet og amning
  • I EMA’s vejledning anbefales fertile kvinder at anvende effektiv prævention i 4 måneder efter sidste infusion med ublituximab da forbigående B celle depletering og lymfopeni er set hos spædbørn født af mødre behandlet med CD20-depleterende antistof. Ublituximab kan anvendes af ammende kvinder et par dage efter at amningen er etableret ifølge EMA.
  • En international ekspertgruppe har imidlertid gennemgået den foreliggende litteratur, og finder at EMAs anbefalinger er for restriktive. På baggrund af nuværende kendskab og erfaring med CD20-depleterende behandling i forbindelse med graviditet, samt behov for at prioritere en effektiv behandling for moderen, anbefaler ekspertgruppen at CD20-depleterende-behandling kan fortsættes indtil 3 måneder før graviditet forsøges opnået (konservativ tilgang) eller indtil graviditet opnås (aktiv tilgang; afvent forsøg på at opnå graviditet til efter første menstruation efter infusion). Hvis det vurderes at fostret har været eksponeret for ublituximab i tredje trimester, anbefales det at det nyfødte barn i samarbejde med pædiatere får taget lymfocytter og B celletal ved fødslen, og der kan anbefales udskydelse af levende, svækkede vacciner. I tilfælde, hvor ekspertgruppens anbefalinger anvendes, skal patienten være informeret om fordele og ulemper ved de forskellige tilgange, og det skal dokumenteres i journalen at patienten er informeret og samtykker

Senest revideret: 13. maj 2025
Forfattere: Ásta Theódórsdóttir og Jeppe Romme Christensen
Referenter: Peter Vestergaard Rasmussen og Finn Sellebjerg
Godkendt af: Tobias Sejbæk, formand, gruppe B