Strategidokument
Formål
At give den neurologiske læge et overblik over de vigtigste neurokutane sygdomme samt overordnede principper i udredning, behandling og kontrol.
Forkortelser
TSC; Tuberøs Sklerose Compleks
mTOR; mammalian Target Of Rapamycin
NF; Neurofibromatose
ADHD; Attention Deficit Hyperactivity Disorder
ADD; Attention Deficit Disorder
VEGF; Vascular Endothelial Growth Factor
5-HIAA; 5-HydroxyIndol Acetic Acid
Definition
De neurokutane sygdomme er medfødte sygdomme med manifestationer i både nervesystemet og huden. Ofte er der dog også involvering af andre organsystemer. Fælles for de fleste neurokutane sygdomme er desuden at den genetiske basis er autosomalt dominant nedarvede mutationer i tumor suppressor gener. Afficerede individer er således prædisponerede til udvikling af både godartede og ondartede tumorer.
Udredning og behandling
De fleste har fået stillet diagnosen i barnealderen. Ved den indledende diagnostik bør udredningen indebære en grundig familie anamnese over minimum tre generationer, neurologisk undersøgelse inklusiv oftalmoskopi, almen objektiv undersøgelse med fokus på hudmanifestationer og MR af neuroaksen. Afhængigt af hvilke andre organer, der er prædilektionssteder for tumorer i den pågældende neurokutane sygdom, desuden ofte øjenlægeundersøgelse, dermatologisk undersøgelse, evt. billeddiagnostik (afhængig af sygdommen). Afhængig af sygdommen kan der være behov for opfølgning i andre specialer og behov for parakliniske undersøgelser (skanninger, blodprøver, EEG, EKG mv.)
De diagnostiske kriterier er baseret på kliniske manifestationer, men diagnosen kan oftest også stilles ved genetisk testning, der altid bør ledsages af forudgående genetisk rådgivning. Alle patienter bør desuden have tilbud herom når de når den reproduktive alder.
Opfølgende kontrol i neurologisk regi for patienter, som har fået stillet diagnosen, bør indebære faste monitorerings programmer inklusiv klinisk kontrol og evt. billeddannende undersøgelser for rettidigt at opdage nye manifestationer og forebygge sekundære komplikationer.
Kun de mest betydende af de neurokutane sygdomme er kort omtalt nedenfor. For nogle af disse er der udarbejdet danske eller udenlandske referenceprogrammer for udredning, kontrol og behandling som der er linket til.
Tuberøs sklerose kompleks (TSC)
Ætiologi: Mutation i TSC1 eller TSC2, som koder for henholdsvis hamartin og tuberin, der tilsammen regulerer aktiviteten af mTOR1C. Hos patienter, hvor standard genetisk undersøgelse af TSC1/TSC2 er normal, kan patogene variant i introns heller mosaicisme overvejes.
Prævalens: 1:6-9000
Præsentation: Den klassiske triade er mental retardering, epilepsi og adenoma sebaceum (små hypervaskulariserede, hyperpigmenterede knuder i ansigtet også benævnt angiofibromatose). Forstyrrelser inden for autisme spektret og andre neuropsykiatriske symptomer er hyppige. Fænotypen er dog meget varierende. Debut kan være både i barndom og voksenalder, og nogle har kun diskrete symptomer. Manifestationer i CNS inkluderer kortikale og subkortikale tubers, subependymale noduli, migrationsdefekter, subependymale kæmpecelle astrocytomer (SEGA) og desuden harmatomer og hypopigmenterede læsioner i retina. I huden bla. angiofibromer incl. adenoma sebaceum i ansigtet, hypomelanotiske maculae, fibromer i og omkring negle samt i gingiva, emalje defekter i tænder og desuden manifestationer i nyrer (angiomyolipomer), og hjerte(rhabdomyomer). Hos kvinder er der risiko for udvikling af pulmonal lymfangiomyomatose (LAM).
Opfølgning og behandling:
Børn føres i Centre for Sjældne Sygdomme ved Rigshospitalet eller Aarhus Universitetshospital.
Koordineret tilbud til voksne med Tuberøs sklerose findes ved Neurologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital.
Voksne følges på relevante specialafdelinger. Evt. opfølgning i dermatologisk, oftalmologisk, neurologisk, lungemedicinsk og psykiatrisk regi – afhængigt af fænotype.
Regelmæssige skanninger (MR cerebrum, MR nyrer og evt. HRCTT af lunger). Ved rabdomyomer: regelmæssig ekkokardiografi. mTOR inhibitorer kan anvendes til behandling af subependymale kæmpecelle astrocytomer, angiomyolipomer i nyrer og LAM. Operativ behandling af symptomatiske subependymale kæmpecelle astrocytomer eller sekundære komplikationer såsom obstruktiv hydrocephalus. Til patienter med infantile spasmer er vigabatrin 1. linje og ACTH 2.linje behandling. Hypertension behandles med ACE inhibitorer, mens angiotensin antagonister kun bruges hos patienter, som ikke får mTOR inhibitor. Neuropsykiatriske symptomer behandles efter vanlige retningslinjer. Diagnostiske kriterier, udredning, monitoreringsprogram og behandling: http://www.tsalliance.org/consensus
https://ugeskriftet.dk/videnskab/udredning-opfolgning-og-behandling-af-tuberos-sklerose-kompleksNF
Neurofibromatose (NF) som inddeles i NF1 og NF2
Neurofibromatose type 1. (Von Recklinghausen):
Ætiologi: Mutation i NF1 genet som koder for neurofibromin, et cellecyclus regulerende protein som især er højt udtrykt i oligodendrocytter og schwannceller.
Incidens: 1 Per 3000 nyfødte, dvs. ca. 20 børn om året i Danmark, hvor der er omkring 1500 personer med NF1.
Præsentation: Symptomerne er meget variable, også inden for samme familie. Flere af symptomerne er aldersafhængige, dvs. forekommer oftest i bestemte aldersgrupper. Hudmanifestationer involverer bl.a. neurofibromer, café au lait pletter samt fregner i axiller og lyske. Neurofibromer kan variere i størrelse og antal, kan give kosmetiske og lokale gener og kan tiltage i antal livet igennem – især i puberteten og under graviditet. Pleksiforme neurofibromer involverer multiple nerver eller nervefascikler og kan give anledning til smerter og deformiteter. Der er en livstidsrisiko på 10% for udvikling af maligne perifere nerveskede tumorer. Gliomer kan opstå overalt i CNS men især i relation til synsbaner. Der er en øget risiko for glioblastomer. I øjet findes hamartomer i iris (Lisch noduler) hos >90% af voksne patienter. Epilepsi forekommer hos mindst 4%. Fokal epilepsi er hyppigst. Hos to tredjedele af patienterne er epilepsien sekundær til cerebrale læsioner såsom kortikal dysplasi, mesial temporallapssklerose og tumorer – heriblandt DNET og gliomer. Neurofibromatøs polyneuropati er sjælden. Ofte er NF1 associeret med ledt kognitiv påvirkning; indlæringsbesvær ses hos mere end 50% og der er en øget hyppighed af eksekutiv dysfunktion. Udviklingshæmning er sjældent. Adfærdsproblemer (ADD, ADHD, og ADD-/ADHD-lignende symptomer) og autisme/autisme-lignende træk forekommer hyppigt.
Andre manifestationer som kan forekomme inkluderer: Gastrointestinale gener (især forstoppelse), skoliose, knogledysplasi, nyrearteriestenose og fæokromocytom. Der er en øget forekomst af brystkræft og osteoporose.
Behandling: Opfølgning og de højt specialiserede behandlinger er i henhold til Specialeplanen centraliseret til de to Centre for Sjældne Sygdomme (CSS) ved Rigshospitalet og Aarhus Universitetshospital
Neurofibromatose type 2:
Ætiologi: Patogen variant i NF2-genet eller defekt (deletion) på den lange arm af kromosom 22, der omfatter NF2. NF2-genet som koder for Schwannomin der regulerer cytoskelet dynamik. Mosaicisme ses hos mindst 25%.
Incidens 1: 28.000 nyfødte.
Præsentation: Afhængigt af alder, genotype samt lokalisering og antal af tumorer. Der er varierende ekspressivitet, dvs. variable symptomer inden for samme familie. Bilaterale vestibulære schwannomer er patognomonisk og medfører typisk sensorineuralt høretab, tinnitus og ataxi. Debutalderen re oftest 18-24 år, men kan variere mellem 0 og 70 år. Schwannomer kan også optræde på andre kranienerver, især trigeminus, samt spinale og perifere nerver. I CNS kan udvikles meningiomer (ofte multiple), ekstramedullære schwannomer, ependymomer og astrocytomer. Hud og øjenmanifestationer (katarakt) er typisk mindre udtalte end ved NF1. Polyneuropati, ikke direkte relateret til svulster, ses hos nogle få patienter. Udvikling af maligne tumorer er sjælden. Debut i barnealderen er ofte ledsaget af mange svulster og svære symptomer. I 30-års alderen har næsten alle dobbeltsidige svulster på balancenerven (bilaterale vestibulære schwannomer).
Opfølgning og behandling: Centrene for Sjældne Sygdomme på Aarhus Universitetshospital og Rigshospitalet i samarbejde med relevante specialer, herunder øre-næse-halssygdomme, øjensygdomme, hudsygdomme, onkologi og neurokirurgi.
Der er lavet guidlines for kontrolscanningsprogram:
Schwannomatose:
Incidens 1: 69.000. Præsentation: Multiple schwannomer uden udvikling af vestibulære schwannomer. Sygdommen skyldes ofte en somatisk mutation i SMARCB2 eller LZTR1 generne.
Der er lavet guidelines for opfølgning og skanningskontroller:
https://www.nature.com/articles/s41431-022-01086-x
Von Hippel-Lindaus sygdom
Von Hippel-Lindaus sygdom er strengt taget ikke en neurokutan sygdom da den ikke har nogen hudmanifestationer, men da den i lighed med de neurokutane sygdomme opstår på baggrund af mutation i et tumor suppressor gen omtales den også her.
Ætiologi: Mutation i VHL genet, som koder for VHL proteinet, og blandt andet regulerer expressionen af VEGF.
Incidens 1:27 300 nyfødte
Præsentation: Benigne og maligne tumorer i CNS (hyppigst cerebellare og medullære hæmangiblastomer, men hæmangioblastomer optræder også i retina, hjernestamme og sjældnere i nerverødder og supratentorielt), den endolymfatiske sæk (invasivt voksende tumorer i os temporale medførende høretab, tinnitus, vertigo og facialis parese), nyrer (cyster, renalcellecarcinom), binyrer (fæocromocytom), pancreas (cyster og neuroendokrine tumorer) samt epididymiscyster.
Behandling: Se referenceprogram: http://vhl.dk/nyt-vhl-referenceprogram-version-3-0/
Sturge-Weber syndrom (encephalotrigeminal angiomatosis)
Ætiologi: I modsætning til de øvrige omtalte dominant arvelige neurokutane sygdomme er Sturge-Weber syndrom en medfødt, men sporadisk optrædende sygdom. Årsagen er for nyligt påvist i størstedelen af tilfældene at være en gain-of-function somatisk mosaik mutation i GNAQ (en αq subunit i G-proteinkoblede receptorer) hvilket giver anledning til kapillære malformationer i hud, øje og leptomeninges.
Incidens 1:20.000-50.000 nyfødte.
Præsentation: Medfødt nævus flammeus (portvinsplet), typisk lokaliseret i innervationsområdet for n. ophthalmicus. Leptomeningiale angiomer udvikles typisk på samme side og kan forårsage contralaterale fokale epileptiske anfald, forsinket psykomotorisk udvikling, hemiparese og andre neurologiske udfald. Angiomer i choroidea medfører glaucom hos op mod 70%. Sturge-Weber syndrom påvirker ikke andre organsystemer og der er ikke øget risiko for udvikling af maligne tumorer.
Behandling: Behandlingen er primært symptomatisk (epilepsibehandling).
Referencer
Ovenstående links samt:
Krueger, D. a & Northrup, H. Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr. Neurol. 49, 255–65 (2013).
Northrup, H. & Krueger, D. a. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 Iinternational Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr. Neurol. 49, 243–54 (2013).
Shirley, M. & Tang, H. Sturge–Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ. The New England Journal of Medicine 368, 1971–9 (2013).
Wood, N.W. Neurogenetics A guide for Clinicians. Cambridge University Press Chapter 14 (2012)
Senest revideret d. 22.01.2024
Forfattere: John Østergård, Niels Degn og Stense Farholt
Referenter: Dragan Marjanovic og Anne Sabers
Godkender: Annette Sidaros, redaktionsgruppe E
Keywords: epilepsi