Frontotemporal demens

Strategidokument

Formål:
Beskrive klassifikation, udredning og delvis behandling af Frontotemporal Demens (FTD).

Forkortelser:
FTD = FrontoTemporal Demens = den kliniske præsentation
FTLD = FrontoTemporal Lobar Degeneration = den neuropatologiske præsentation
bvFTD = behavioral variant FTD = adfærdsvarianten af FTD
lvFTD = language variant FTD = sprogvarianten af FTD
FTD-MND = Frontotemporal Dementia with Motor Neuron Disease = FTD med motorneuronsygdom
PPA = Primær Progressiv Afasi
nfvPPA = Non-Fluent Variant Primary Progressive Aphasia = ikke-flydende/agrammatisk variant af PPA
svPPA = Semantic Variant Primary Progressive Aphasia = Semantisk variant af PPA
MND = motorneuronsygdom
PSP = Progressiv Supranukleær Parese
CBD = CorticoBasal Degeneration

Baggrund:
Frontotemporal demens (FTD, på dansk ’pandelapsdemens’) er en neurodegenerativ sygdom, der rammer hjernens forreste områder. Sygdommen medfører adfærdsændringer, sprogvanskeligheder og kognitiv svækkelse.

FTD deles i en adfærds variant (bvFTD) og en sprogvariant (lvFTD).

Sprogvarianten præsenterer sig som en primær progressiv afasi (PPA) og kan underinddeles (se under Udredning for lvFTD).
Adfærdsvarianten kan være ledsaget af parkinsonisme eller motorneuronsygdom, og der er således et glidende spektrum mellem bvFTD, MND, PSP og CBD.

60% af alle FTD-tilfælde er sporadiske, mens 40% optræder ophobet i familier med en ofte autosomal dominant arvegang. En sygdomsfremkaldende mutation kan identificeres i halvdelen af de familiære tilfælde (se nedenfor).

Sygdommene klassificeres klinisk (fænotypisk), neuropatologisk og genetisk. Der er glidende overlap mellem disse 3 typer klassifikation. Betegnelsen Pick’s sygdom er en ældre betegnelse for bvFTD, som nu kun benyttes om en neuropatologisk undertype.

Sygdommen er uhelbredelig og fremadskridende, og der findes ingen symptommodulerende behandling udover psykosociale tiltag. Sygdomsforløb afhænger af subtype.

Frontallapsskader som følge af anoxi, hæmorrhagi, traume eller tumor henregnes ikke til FTD.

Udredning for bvFTD:
Bygger på en grundig anamnese med progredierende adfærdsændringer; ofte beskrives apati, nedsat empati og/eller disinhiberet og socialt upassende adfærd. Anosognosi optræder tidligt. Hallucinationer eller vrangforestillinger kan forekomme og skal rejse mistanke om C9orf72-varianten (se nedenfor). Depression, bipolær affektiv sindslidelse eller anden psykiatrisk sygdom skal udelukkes.

Objektivt findes kognitive deficit med tab af abstraktionsevne og eksekutive færdigheder, mens der er relativt bevaret hukommelse og visuospatielle færdigheder. Der kan ses ekstrapyramidale symptomer (bradykinesi, rigiditet, apraksi, alien limb) og eventuelt tegn på begyndende motorneuronsygdom. Ofte findes tidligt i forløbet primitive reflekser (snout, griberefleks, applaustest).

Neuropsykologisk undersøgelse finder oftest dyseksekutive deficits, men dette er ikke nødvendigvis ensbetydende med at patienten har bvFTD. Episodisk hukommelse og indlæring/genkaldelse vil ofte været bevaret. Social kognition (ved eksempelvis faux pas testning) kan være abnorm.

Billeddiagnostisk findes ofte frontal og asymmetrisk atrofi. Ved FDG-PET ses ligeledes reduceret metabolisme frontalt og asymmetrisk.

CSF vil ofte være med abnorm NfL, højest ved FTD-MND. Tau kan også være forhøjet. Abnorme værdier for p-tau og amyloid skal rejse differentialdiagnostisk mistanke om frontal præsentation af Alzheimers sygdom.

Molekylærgenetisk analyse kan bidrage til diagnostikken, og bør da ledsages af tilbuddet om genetisk rådgivning til pårørende.

Rascovsky-kriterierne for bvFTD (Rascovsky et al, Brain 2011):

I) Neurodegenerativ lidelse: Gradvis udvikling af adfærdsmæssige eller kognitive forstyrrelser

II) Mulig bvFTD (tre ud af følgende seks symptomer tilstede):

a) Disinhiberet adfærd (impulsive handlinger, tab af manerer, socialt upassende adfærd)
b) Apati
c) Tab af empati eller af sociale interesser
d) Stereotyp eller persevererende adfærd, eksempelvis kompulsive vaner/ritualer eller gentagne bevægelser eller talemåder
e) Hyperoralitet med ændrede præferencer for mad og alkohol, eksempelvis uhæmmet indtag af søde sager, alkohol eller tobak
f) Neuropsykologisk profil med eksekutive deficit og relativt bevaret episodisk hukommelse og visuospatiale færdigheder

III) Sandsynlig bvFTD (alle tre skal være til stede):

a) Opfylder II
b) Betydeligt funktionstab i forhold til tidligere
c) Radiologi forenelig med bvFTD (frontal eller anterior temporal atrofi eller reduceret metabolisme på henholdsvis MR eller FDG-PET)

IV) Sikker bvFTD (a og enten b eller c):

a) Opfylder II eller III
b) Histopatologisk verificeret FTLD ved biopsi eller post-mortem undersøgelse
c) Tilstedeværelse af kendt patogen mutation

V) Eksklusionskriterier:

a) Tilstanden bedre forklaret af anden somatisk lidelse
b) Tilstanden bedre forklaret af psykiatrisk lidelse
c) Biomarkører forenelige med Alzheimers sygdom eller anden neurodegenerativ lidelse (udelukker ikke II, men udelukker III)

Udredning for lvFTD/PPA:
Bygger på anamnestiske og kliniske oplysninger om gradvist indsættende (måneder til år) progredierende sprogforstyrrelser. Sprogforstyrrelserne vil ofte afstedkomme reduceret funktionsniveau i hverdagen. Ved PPA er der i begyndelsen af sygdommen sjældent hukommelsessvigt eller adfærdsændringer, men der ses med tiden klinisk overlap til bvFTD og andre neurodegenerative lidelser.

PPA inddeles i ikke-flydende/agrammatisk PPA, semantisk PPA (semantisk demens) og logopenisk PPA.

Agrammatisk PPA er præget af forsimplet grammatik og tøvende tale. Der kan bemærkes fonetiske parafasier og artikulationsproblemer. Der er bevaret forståelse af enkelt-ord og kendskab til objekter, mens der er nedsat forståelse for komplekse sætninger. Der er sjældent adfærdsændringer, og der er rimelig bevaret indsigt i egne begrænsninger.

Semantisk PPA er præget af anomi og nedsat forståelse for enkelt-ord. Der er tab af ordforråd og generel viden. Der kan være dysleksi eller dysgrafi, og der kan være nedsat kendskab til objekter. Tilstanden kan være ledsaget af adfærdsændringer og (i begyndelsen let) anosognosi.

Logopenisk PPA er præget af forringet konfrontationsbenævnelse og forringet mobilisering af enkeltord. Der er forringet gentagelse af sætninger. Der kan være fonologiske fejl uden egentlig agrammatisme. Der er bevaret forståelse af enkelt-ord og kendskab til objekter.

Klinisk subklassificering af PPA bygger på subtile karakteristika i sprogforstyrrelsen og er en specialistopgave. Subklassificering er ikke altid mulig. I praksis indledes med at vurdere om de diagnostiske kriterier for PPA er opfyldt. Derefter kan subklassificeres.
Neuropsykologisk testning kan bidrage til subklassificering ved vurdering af forståelse for enkelt-ord og komplekse sætninger samt vurdering af dyslekse eller dysgrafi.

Billeddiagnostik kan bidrage til subklassificering.
Ved PPA ses oftest overvægt af atrofi i venstre temporal lap. En (sjælden) variant med atrofi af højre temporallap er kendetegnet ved blandt andet prosopagnosi, adfærdsændringer og hallucinationer.

Ved non-flydende/agrammatisk PPA findes (overvejende venstresidig) posterior fronto-insular atrofi eller hypometabolisme ved MR henholdsvis FDG-PET.

Ved semantisk demens findes anterior temporallapsatrofi eller hypoperfusion ved MR henholdsvis FDG-PET.

Ved logopenisk PPA findes venstresidig posterior perisylvisk eller parietal atrofi eller hypometabolisme ved MR henholdsvis FDG-PET.

CSF kan ved logopenisk PPA vise samme abnorme biomarkører som ved Alzheimers sygdom.

Mesulam-kriterierne for PPA (Mesulam, NEJM 2003):

Inklusion (alle tre kriterier skal være tilstede):

Det mest fremtrædende kliniske symptom er sprogforstyrrelser
Sprogforstyrrelserne udgør den væsentligste årsag til forringet funktionsevne i hverdagen
Afasi udgør det mest fremtrædende funktionstab ved symptomdebut og i den tidlige fase af sygdommen

Eksklusion (ingen af disse fire kriterier må være til stede for at diagnosen PPA kan stilles):

Mønsteret af funktionstab kan bedre forklares ved andre ikke-degenerative neurologiske eller somatiske sygdomme
De kognitive forstyrrelser forklares bedre af en psykiatrisk diagnose
Fremtrædende svækkelse af episodisk hukommelse, visuel hukommelse og visuoperceptuelle færdigheder fra starten af sygdomsforløbet
Fremtrædende adfærdsforstyrrelser fra starten af sygdomsforløbet

Genetik:

60% af alle tilfælde af FTD er sporadiske, mens 40% optræder ophobet i familier med en ofte autosomal dominant arvegang. En sygdomsfremkaldende mutation kan identificeres i halvdelen af de familiære tilfælde. PPA er sjældent arvelig.

Ved mistanke om familiær FTD kan gøres molekylærgenetisk analyse. Der bør testes ikke alene for FTD-relaterede gener (MAPT, PGRN, C9orf72, VCP, CHMP2B) men også differentialdiagnostisk for Alzheimer-relaterede gener (PSEN1, PSEN2, APP). Udredningen er en specialistopgave.

Diagnostisk molekylærgenetisk analyse bør ledsages af tilbuddet om genetisk rådgivning til pårørende. Genetisk rådgivning er en specialistopgave.

Gen	Prævalens blandt familiær FTD	Klinisk præsentation	FTLD Histopatologi
*C9orf72*	13–50%	bvFTD FTD-MND, ALS Parkinsonisme Hallucinationer eller vrangforestillinger (med sen debut i livet)	TDP
*MAPT*	5–20%	bvFTD Parkinsonisme	Tau
*GRN*	5–20%	bvFTD Parkinsonisme	TDP
*CHMP2B*	Sjælden globalt, men ophobet i Danmark og især i (Vest)Jylland	bvFTD FTD-MND	UPS
*TARDBP*	Sjælden	FTD-MND ALS	TDP
*FUS*	Sjælden	FTD-MND ALS	FUS
*VCP*	Sjælden	FTD-MND IBMPFD	TDP
*TBK1*	Sjælden	FTD FTD-MND ALS	TDP

Behandling og forløb:

FTD er uhelbredelig og fremadskridende, og der findes ingen farmakologisk behandling. Der findes ingen symptommodulerende behandling udover psykosociale tiltag.

Ved bvFTD vil adfærdsforstyrrelser være gennemgribende, og en specialiseret tværfaglig behandling er ofte nødvendig. Personcentreret omsorg er en hjørnesten i behandlingen af adfærdsforstyrrelser. Ved visse symptomer kan antidepressiva være en mulighed, men farmakologisk behandling bør være forudgået af og ledsages af psykosociale tiltag.

Ved PPA er der behov for kommunikationsværktøjer, og en logopædisk indsats kan være udbytterig.

Sygdomsforløbet for FTD afhænger af subtype med den bedste prognose for PPA og den ringeste prognose for FTD-MND.

Senest revideret d. 07.03.2024
Forfatter: Peter Roos og Janne Kærgård Mortensen
Referenter: Henriette Klit og Birgitte Bo Andersen
Godkender: Nikolaj Folke la Cour Karottki, redaktionsgruppe D