Instruks

Neuropatiske smerter – Farmakologisk behandling

Behandling

Effekten af systemiske lægemiddelbehandlinger er generelt ikke afhængig af ætiologien af den underliggende sygdom.

Undtagelse: trigeminusneuralgi behandles efter andre behandlingsregimer og er ikke taget med i denne vejledning (http://neuro.dk/wordpress/nnbv/trigeminusneuralgi/).

Behandling af årsag til neuropatiske smerter

Er der en strukturel årsag til patientens neuropatiske smerter, der kan behandles, bør behandlingen have fokus på dette evt. sideløbende med den farmakologiske behandling. Eksempler på dette kan være rodpåvirkning eller anden lokal trykpåvirkning, hvor en kirurgisk intervention er indiceret og muligt helbredende. Ved tumor indvækst eller metastasering til CNS/PNS kan lokal behandling med f.eks. bestråling eller kemoterapi og steroider komme på tale.

Farmakologisk behandling

Ved valg af behandling bør man som udgangspunkt vurdere, om det er centrale eller perifere neuropatiske smerter patienten har, om der er andre komorbiditeter, der bør behandles samtidig, f.eks. depression, eventuelle interaktioner med præparater, som patienten får i forvejen, hvilket præparat man forventer bedst effekt og færrest bivirkninger af, samtidig med at der tages hensyn til, hvad patienten kan få bevilget enkelttilskud til af Lægemiddelstyrelsen. Sidstnævnte især i betragtning af, at patienter med neuropatiske smerter ofte skal være i langvarig behandling.

Lægemiddelstyrelsens regler for tilskud (pr. 04.04.2023)

Generelt tilskud

Amitriptylin/ Nortriptylin
Duloxetin
Venlafaxin
Gabapentin
Pregabalin

http://laegemiddelstyrelsen.dk/da/tilskud/generelle-tilskud/tilskudsberettigede-laegemidler

Der skal søges om enkelttilskud ved behandling med Imipramin til neuropatiske smerter

Der skal søges enkelttilskud ved behandling med Medicinsk plaster med indhold af lægemiddelstoffet lidokain samt capsaicin

https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/tilskud/individuelle-tilskud/enkelttilskud/vejledende-kriterier/

Internationale rekommandationer for behandling af neuropatiske smerter

The Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) of the International Association for the Study of Pain (IASP) kom med rekommandationer i januar 2015.

I forhold til evidensen for behandling med de forskellige præparater kan nedenstående internationale rekommandationer for behandling af neuropatiske smerter følges. Her er også angivet, hvilke præparater der kan forsøges, i tilfælde af at førstevalgspræparaterne ikke er tilstrækkelige eller giver for mange bivirkninger. Disse er anført som andet- eller tredjevalgsbehandling. Desuden er det anført, hvilke præparater der er inkonklusive rekommandationer for.

Grundet studier der er publiceret efter at den internationale rekommendation udkom, er der under enkelte præparater angivet hvordan disse kan håndteres jf. nyere evidens.

Andet- og tredjevalgs behandlinger samt kombinationer af de forskellige præparater og brugen af præparater, der er inkonklusive rekommandationer for, anses som en specialistopgave og bør varetages af speciallæger med speciel kompetence indenfor smertebehandling, og gerne af smerteklinikker (helst tværfaglige smertecentre)

Nedenfor fremgår NeuPSIG’s rekommandationer (trigeminusneuralgi er ikke indbefattet).

Vær opmærksom på, at

præparaterne bør doseres op til maks. dosis jf. nedenfor anførte doser, eller til der fremkommer uacceptable bivirkninger i forhold til effekt, før der skiftes til et andet præparat.
forslag til behandlingsalgoritme for perorale behandlinger af neuropatiske smerter startdoser og hastighed for optitrering af de enkelte præparater findes sidst i instruksen.

Farmakologisk smertebehandling ved neuropatiske smerter
(non-pædiatrisk population)

Total daglig dosis og dosisregimer		Anbefalinger
*Stærk anbefaling af brug til neuropatisk smertebehandling*
Gabapentin	1200–3600 mg 3 doser dagligt	Første valg (central/perifer)
Pregabalin	300–600 mg 2 doser dagligt	Første valg (central/perifer)
SNRI duloxetin (bedst undersøgt)	60-120 mg 1 dosis dagligt	Første valg (central/perifer)
SNRI venlafaxin	150-375 mg 1 dosis dagligt	Første valg (central/perifer)
& Tricykliske antidepressiva (TCA)	25-150 mg 1 til 2 doser dagligt	Første valg (central/perifer)

*Svag anbefaling af brug til neuropatisk smertebehandling*
#Lidokainplaster 5 %	1-3 plastre på det smertefulde område dagligt i op til 12 timer	Andet valg (perifere)
ΩCapsaicin 8 % plaster	1-4 plastre på det smertefulde område i 30-60 minutter hver 3. måned	Andet valg (perifere)
§Tramadol	200-400 mg i 2 doser dagligt (ved slow release) eller 3 doser dagligt	Andet valg i særlige tilfælde (central/perifer)
¤Botulinum toxin A (subkutant)	50-200 U (afhængigt af fabrikat) i det smertefulde område hver 3. måned.	Tredje valg (perifer, specialistbehandling)
§Stærke opioider	Individuel titrering	Tredje valg i særlige tilfælde (central/perifer

Farmaka, som ikke er veldokumenterede, eller der er anbefalinger om ikke at anvende til behandling af neuropatiske smerter, iflg. NeuPSIG
*Inkonklusive rekommendationer*		*Svag anbefaling imod brug*
Capsaicin creme	Lacosamid	Cannabinoider
Carbamazepin	Topikal clonidin	Valproat
Oxcarbazepin	NMDA-antagonister
Zonisamid	Selektive serotonin genoptagshæmmere (SSRI)
Lamotrigin	Tapentadol	*Stærk anbefaling imod brug*
Topiramat	Kombinationsbehandling	Levetiracetam
		Mexiletine

& TCA: Ved alder over 65 år maks. 75 mg/dag grundet betydelige sedative, kardielle og antikolinerge bivirkninger og faldrisiko.
NB: HUSK altid EKG forud for start af TCA og venlafaxin, da lægemidlerne er kontraindicerede ved forlænget QT-interval, pga. risiko for udvikling af arytmier.

# Lidocainplaster 5 %: Grundet den fordelagtige bivirkningsprofil og nyere studier, kan lidocainplaster 5% være førstevalg hos patienter med afgrænset område med perifere smerter, og hvor præparater uden CNS bivirkninger er at foretrække, f.eks. ved høj alder, polyfarmaci, specielle erhverv.

Ω Capsaicin 8 % plaster: Er andetvalgspræparat og kan i særlige tilfælde forsøges uden behandlingsforsøg med perorale førstelinie behandlinger ved manglende effekt af lidocainplaster hos patienter med afgrænset område med perifere neuropatiske smerter og hvor præparater uden CNS bivirkninger er at foretrække, f.eks. ved høj alder, polyfarmaci og specielle erhverv.

¤ Botulinum toxin A (subkutant) Grundet ofte positiv effekt samt fordelagtig bivirkningsprofil, kan Botulinum toxin A forsøges uden behandlingsforsøg med perorale førstelinje behandlinger ved manglende effekt af lidokainplaster, hos patienter med afgrænset område med perifere neuropatiske smerter og hvor præparater uden CNS bivirkninger er at foretrække. Tilgængelige lægemidler: Styrke 100 U Botox® = 100 U Xeomin ® = 200-300 U Dysport®. Botulinum toxin B er ikke tilstrækkeligt undersøgt ved smertebehandling.

§ Tramadol og stærke opioider: Ved langvarig brug er der risiko for misbrug og afhængighed og særligt ved høje doser for kognitive bivirkninger og endokrine og immunologiske bivirkninger. Opioider, inkl. tramadol, frarådes generelt til alle kroniske non-maligne smerter https://www.iasp-pain.org/advocacy/iasp-statements/opioids-for-pain-management/. Tramadol kan bruges i sjældne tilfælde som escape medicin.

Cannabinoidbehandling af neuropatiske smerter:

Cannabinoid-baseret medicin findes som cannabisekstrakt i form af delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD), som fås som oromucosal spray i Sativex® (kombination af THC og CBD) eller som kapsler og olie i Marinol, Syndros® og dronabinol (magistrelt fremstillet) (ren THC). Sativex® er det eneste lægemiddel, der er godkendt i Danmark. Det er godkendt som tillægsbehandling af spasticitet ved multipel sklerose (MS) og må kun udskrives af neurologer. Cannabinoid-baseret medicin fås ligeledes som syntetisk cannabis i form af nabilone (Cesamet®) (ren THC). Hverken Marinol®, Syndros® eller Cesamet® er godkendt i Danmark, og derfor skal der søges om udleveringstilladelse. Dronabinol kapsler og olie kan ordineres magistrelt og kræver således ikke ansøgning om udleveringstilladelse.

Studier, der alle har meget kortvarig observationstid (timer/dage), har vist effekt af inhaleret eller røget cannabis på neuropatiske smerter. Der er ikke evidens for langtidseffekt af cannabinoider på neuropatiske smerter og de fleste studier viser at der ikke er effekt af CBD, THC eller kombinationen på neuropatiske smerter. Da langtidsbivirkninger og risici er usikre, bør cannabinoid baseret medicin således kun tilbydes selekterede patienter med behandlingsrefraktære kroniske non-maligne, neuropatiske smerter ved speciallæger med speciel kompetence indenfor smertebehandling og med særlig opmærksomhed på akutte og langtidsbivirkninger. Ved cancer relaterede neuropatiske smerter foreligger opgaven hos palliativ smertespecialist.

Lavdosis naltrexon til brug ved neuropatiske smerter:

Der er ingen evidens for effekt af lavdosis naltrexon til brug ved neuropatiske smerter.

Behandlingstabel for perorale behandlinger af neuropatiske smerter

(Se komplet liste over kontraindikationer, interaktioner og forsigtighedsregler for de enkelte lægemidler på www.produktresume.dk)

	Tricykliske antidepressiva (TCA)	Serotonin-noradrenalin genoptagshæmmere (SNRI)	GABA analoge præparater	Lidocain plaster
Præparat	Amitriptylin Nortriptylin	Duloxetin Venlafaxin	Gabapentin Pregabalin	Lidocaine 5%
Vigtigste virkningsmekanismer	Hæmmer genoptaget af neurotransmitterne serotonin og noradrenalin. Har desuden histaminerge og anticholinerge virkninger, som sammen med dele af den noradrenerge virkning, medfører en del bivirkninger	Hæmmer genoptaget af neurotransmitterne noradrenalin og serotonin	Binder sig til spændingsafhængige calciumkanaler Hæmmer frisætningen af glutamat, noradrenalin og substans-P	Har formentlig en dobbeltvirkende effekt: Den farmakologiske effekt fra diffusion af lidocain og den mekaniske effekt fra hydrogelplasteret, der beskytter det hypersensitive område. Lidocainen giver en lokalanalgetisk effekt. Dette skyldes en virkningsmekanisme med stabilisering af neuronale membraner, som menes at nedregulere natriumkanalerne, hvilket fører til smertereduktion.
Bemærkninger	QT_c-forlængelse er forekommet. Ekg bør foretages før behandlingen, og 1-2 uger efter behandlingsstart samt ved dosisøgning ≥ 50 % (1) Undgå samtidig behandling med MAO hæmmere.	Ved Venlafaxin: QT_c-forlængelse er forekommet. Ekg bør foretages før behandlingen, og 1-2 uger efter behandlingsstart samt ved dosisøgning ≥ 50 % (1) Undgå samtidig behandling med MAO hæmmere BT kontrol før og efter behandlings start

1) Ifølge DCS & DPS vejledning 2011. Nr. 1

Mulig behandlingsrækkefølge for førstevalgspræparater

TCA (Amitriptylin) kan være et godt førstevalg ved søvnproblemer som følge af smerter
SNRI kan overvejes tidligt ved samtidig depression
Pregabalin kan overvejes tidligt ved samtidig generaliseret angst
Gabapentin kan overvejes tidligt ved samtidig spasticitet
Hvis TCA har været forsøgt i fuld dosis uden effekt er det teoretisk mindre sandsynligt, at SNRI vil have effekt. Tilsvarende er gældende for gabapentin i fuld dosis uden effekt, i forhold til forventet effekt af pregabalin.

Generelt doseres indtil opnåelse af meningsfuld effekt eller tilkomst af uacceptable bivirkninger. Generelt bør optrapning foregå langsomt for at mindske risikoen for bivirkninger.

(Se fuld liste over alle bivirkninger for de enkelte lægemidler på www.produktresume.dk)

	Dosering voksne	Meget almindelige bivirkninger (ikke fuldkommen opgørelse)
Amitriptylin	Initialt 10 mg til natten. Øges med 10 mg ad gangen hver 5. dag til maks. 100-150 mg i døgndosis Ved dosering over 100 mg anbefales fordeling på 2 doseringer. (Kan evt. kombineres med Nortriptylin om morgenen til på 150 mg)	Sedation (sløvhed, søvntrang), svimmelhed, hovedpine, mundtørhed, forstoppelse, kvalme
Nortriptylin	Initialt 10 mg, 2 gange dagligt. Øges med 10 mg ad gangen hver 5. dag til maks. 150 mg i døgndosis	Træthed, svimmelhed, hovedpine, mundtørhed, forstoppelse, kvalme
Gabapentin	Initialt 300 mg 1 gang dagligt. Øgning med 300 mg hver 3. døgn til 300 mg x 3. Kan derefter øges ved behov med 300-400 mg hver 3.-7. dag. Døgndosis kan evt. øges til 1,8-3,6 g fordelt på 3-4 doser afhængig af effekt	Træthed, svimmelhed
Pregabalin	Initialt 75 mg (25 mg) 1 gang dagligt. Øges efter 1 uge til 2 gange dagligt. Kan derefter øges ved behov med 75 mg hver 7. dag op til 600mg/dag fordelt på 2-3 doseringer	Hovedpine, træthed, svimmelhed
Duloxetin	Initialt 30 mg 1 gang dagligt. Øges efter 1 uge til 60 mg 1 gang dagligt. Kan derefter øges ved behov med 30 mg hver 7. dag til 120 mg 1 gang dagligt	Mundtørhed, hovedpine, træthed, kvalme
Venlafaxin	Initialt 37,5 mg 1 gang dagligt. Øges efter 1 uge til 75 mg. Kan øges ved behov med 37,5 mg hver 7. dag til 375 mg 1 gang dagligt	Kvalme, mundtørhed, forstoppelse, hovedpine, svimmelhed, træthed

Neuropatiske smerter – non-farmakologisk behandling

Smertefysio- og ergoterapi : Terapeutisk træning kan være en vigtig del af behandlingen i tilfælde af at de neuropatiske smerter medfører en funktionsbegrænsning.

TENS – transkutan elektrisk neurostimulation kan have effekt ved nogle akutte og kroniske smertetilstande. Effekten på neuropatiske smerter er uklar men enkelte single-blinded studier antyder der kan være effekt på neuropatiske smerter og TENS kan derfor overvejes som et supplement til øvrig behandling.

Smertepsykologisk intervention. Selvom evidensen er sparsom for effekt af f.eks. kognitiv adfærdsterapi (cognitive behavioral treatment – CBT) på neuropatiske smerter, er det en behandling, som patienterne ofte sætter pris på, da de får nye redskaber og strategier til at håndtere deres smerter, depression, angst og søvnforstyrrelser.

Kirurgisk behandling med implantation af neurostimulator (rygmarvsstimulation/ spinal cord stimulation) kan overvejes til patienter med neuropatiske smerter, som ikke har responderet tilstrækkeligt på farmakologisk eller non-farmakologisk behandling, og anvendes alene eller i kombination med farmakologisk behandling. Der er begrænset evidens for effekt.

Der er ikke evidens for kryobehandling ved neuropatiske smerter.

Det er vigtigt, at den kirurgiske behandling af patienter med kroniske neuropatiske smerter betragtes som en integreret del behandlingen.

Senest revideret d. 04.04.2023
Forfattere: Bo Biering-Sørensen, Nanna Brix Finnerup og Helge Kasch
Referent: Lars Bendtsen
Godkender: Lars Bendtsen, redaktionsgruppe F

Referencer