Formål:
Dokumentets formål er at give et indblik i den aktuelle viden om genetiske aspekter af ALS, dels som baggrund for information til ALS patienter og dels med henblik på at vurdere, om patienten bør
henvises til yderligere genetisk rådgivning

Forkortelser:
ALS – amyotrofisk lateral sclerose
FALS – familiær amyotrofisk lateral sclerose
SALS – sporadisk amyotrofisk lateral sclerose 
MND – motorneuron sygdom
NGC – Nationalt Genom Center

Baggrund:
Ved ALS er de underliggende patofysiologiske mekanismer oftest multifaktorielle og ukendte. De fleste tilfælde forekommer sporadisk, men hos en undergruppe af patienterne forekommer sygdommen familiært. I dag kendes gener, som er associeret med både familiær ALS (FALS) og sporadisk ALS (SALS) (figur 1).
Arvegangen er i de monogent betingede tilfælde hyppigst autosomal dominant og langt sjældnere autosomal recessiv.

Det anslås at ca. 10 % af ALS tilfælde er familiære/monogent betingede. Tilsyneladende sporadiske tilfælde kan imidlertid have monogen ætiologi, da der findes patogene varianter, som er karakteriseret ved nedsat penetrans eller aldersafhængig penetrans. Desuden kan samme patogene variant i samme familie forårsage meget forskellige kliniske fænotyper med enten ALS, frontotemporal demens (FTD) eller parkinsonisme (se afsnittet om C9orf72), og det har derfor ikke
nødvendigvis været klart i familien, at det var variationer af samme sygdom. Der kan være tale om tabuisering/fornægtelse af sygdommen, hvilket ligesom små familier, tidlig død af anden årsag eller tidlig symptomdebut hos et barn af et endnu ikke afficeret familiemedlem, kan medføre, at familieanamnesen ikke umiddelbart afslører, at der er tale om FALS (1).

Gener:
De to hyppigste gener involveret i ALS:

• C9orf72 er det gen, der hyppigst er associeret til både FALS og SALS. Arvegangen er autosomal dominant. Den patogene variant er en hexanucleotid-repeat forlængelse, og der er ikke beskrevet andre patogene varianter i dette gen. Hexanucleotidforlængelsen findes hos ca. 40 % med FALS og hos ca. 10 % med SALS. Hvis fænotypen i familien er ALS hos nogle, FTD hos andre eller en fænotype med blandet ALS og FTD påvises hexanucleotidforlængelsen hos helt op mod 80%. Fænotypen kan også være med parkinsonisme. Penetransen vurderes at være høj, men ikke 100 %. Middel-debutalderen er 58 år, hvilket ikke adskiller sig fra debutalderen hos ALS patienter generelt. Variationen er dog betydelig, og der er beskrevet symptomdebut fra 27 til 74 år(2).
  
  
• I SOD1-genet er der beskrevet mange forskellige patogene varianter. Arvegangen er hyppigst autosomal dominant, men en hyppig missense-mutation i den skandinaviske befolkning, p.Asp90Ala, medfører en autosomal recessiv arvelig form, hvor progressions-hastigheden er langsommere. SOD1-mutationer identificeres hos 15-20 % med FALS, og hos 2-7 % med SALS. Fænotypen er sjældent med kognitiv påvirkning. Penetransen vurderes at være høj, men ikke 100
  %. Debutalderen er gennemsnitligt 55 år, hvilket kun er marginalt tidligere end ALS patienter generelt. Der er dog beskrevet debut fra 13 til 79 år (2).

Patogene varianter i de øvrige gener er sjældnere og omtales ikke i detaljer her.

Information/rådgivning:
Grundig afdækning af familiær disposition til både ALS, demens og andre typer af neurodegenerative sygdomme afgør, hvorvidt patientens sygdom opfattes som SALS eller FALS.

• Hvis der er en kendt patogen variant i familien, og patienten viser tegn på ALS, kan der foretages molekylærgenetisk undersøgelse, hvis patienten ønsker det, med henblik på at sikre diagnosen tidligere, men den genetiske test indgår ikke i de diagnostiske kriterier.
  
  
• Hvis der er mistanke om FALS, kan patienten tilbydes molekylærgenetisk undersøgelse. Der bør informeres om, hvilke implikationer beslutningen kan have for den øvrige familie. Det er
  patienten selv, der afgør, om han/hun ønsker undersøgelsen, men evt. modsatrettede ønsker i familien bør adresseres. Patienten og/eller andre familiemedlemmer kan henvises til genetisk rådgivning.
  
  
• Hvis patienten har SALS, bør patienten informeres om, at man ikke sikkert kan udelukke, at der er tale om en arvelig tilstand, idet 10 % alligevel viser sig at have monogen ætiologi. I disse tilfælde er arvegangen autosomal dominant. Man kan ikke udelukke arvelighed ved testning, og ved tvivlstilfælde, hvilket er hyppigt i denne situation, bør patienten henvises til genetisk rådgivning.
  
  Molekylærgenetisk undersøgelse:
• MND er blandt indikationerne for helgenomsekventering i NGC og patienterne kan derfor tilbydes genetisk undersøgelse i dette regi efter visse kriterier som ses i NGC-vejledningen neurogenetiske patienter indikationer og kriterier for rekvirering af helgenomsekventering: https://ngc.dk/Media/637932988313910818/Neurogenetiske%20patienter%20-%20indikationer%20og%20kriterier.pdf
  
  
• Forudgående skal der være undersøgt for repeatekspansion i C9ORF72.
  
  
• Der kan i øvrigt testes for patogene varianter i mange gener, herunder C9orf72, SOD1, FUS, TARDBP, VCP, CHMP2B, UBQLN2, TBK1, OPTN og SETX i Molekylærgenetisk Laboratorium, Rigshospitalet: https://labportal.rh.dk/LabPortal.asp?Mode=View&Id=7086
  
  
• Det påhviler klinikeren, at der forinden skal indhentes informeret samtykke til Nationalt Genom Center: https://ngc.dk/blanketter-og-vejledninger
  
  
• Patienten bør være informeret om, at man i en del tilfælde finder ændringer, hvor man ikke med sikkerhed kan sige, om de er sygdomsfremkaldende eller ej.
  
  
• Påvisning af en patogen variant har betydning for mulighederne for at kunne tilbyde prædiktiv gentest i familien, og for mulighederne for prænatal diagnostik og præimplantationsdiagnostik ligesom det i visse tilfælde kan være muligt at tilbyde forskningsbehandling. Høj genetisk risiko for frontotemporal demens har betydning for prognosen og er kontraindikation til invasiv hjemmerespiratorbehandling.

Vedrørende muligheder for prædiktiv gentest for en kendt patogen variant i en familie henvises til afsnittet om prædiktiv gentest: http://neuro.dk/wordpress/nnbv/praesymptomatisk-genetisk-radgivning/

Figur 1: Gener ved FALS og SALS (1), from Renton AE, Chiò A &Traynor BJ, Nature Neuroscience17, 17–23(2014)

Referencer:

1. Lindquist SG, Dunø M, Svenstrup K, Nielsen JE. Genetisk rådgivning er relevant både ved familiære og sporadiske tilfælde af amyotrofisk lateral sklerose. Ugeskr Laeger. 2014 Oct 20;176(43)
2. ALS Online Database http://alsod.iop.kcl.ac.uk/

Senest revideret d. 15.02.2023
Forfattere: Kirsten Svenstrup og Suzanne Lindquist
Godkender: Nanna Winther Dombernowsky, redaktionsgruppe D

Formål:
At sikre en ensartet og effektiv behandling af patienter med ALS og andre MND i Danmark.

Forkortelser:
MND: Motor Neuron Disease = Motor Neuron Sygdom
ALS: Amyotrofisk Lateral Sklerose
PLS: Primær Lateral Sclerose
PMA: Progressiv Muskel Atrofi

Klassifikation:
MND/ALS er en fatal progredierende neurologisk sygdom, hvor man ved klinisk undersøgelse kan påvise udfald fra det motoriske nervesystem i form af pareser, atrofi, refleksforstyrrelser og evt. spasticitet. Diagnose og udredning er beskrevet i dokumentet Diagnostik og klassifikation af Motor Neuron Sygdomme.

Ambulant opfølgning og behandling
Der findes ingen helbredende behandling. De fleste behandlinger er derfor rent symptomatisk og sygdomslindrende.

Generelt om opfølgningen:

• Der er behov for en tværfaglig vurdering og behandlingsindsats, da de problemer der opstår i et sygdomsforløb er mangeartede.

Det anbefales at patienterne:

• Følges på den lokale neurologiske afdeling, hvor der er etableret et MND-team bestående af neurolog, sygeplejerske, fysio- og ergoterapeut, logopæd, diætist og evt. psykolog og socialrådgiver, med ambulante kontroller ca. hver 3. måned. Ved kontrolbesøg skal der bl.a. monitoreres vægt samt synkefunktion mhp. evt. behov for PEG-sonde eller nasogastrisk-sonde, vurderes kognition inkl. adfærdsændring samt vurderes fysisk funktionsniveau, mobilitet og ADL-funktion ift. behov for sociale støtteforanstaltninger og hjælpemidler.

• Tidligt i forløbet henvises til Rehabiliteringscenter for Muskelsvind (RCFM) (www.rcfm.dk), der har en konsulentordning (neurolog, sygeplejerske, socialrådgiver, ergoterapeut og psykolog), der foretager hjemmebesøg og ved behov etablerer kontakt til kommunen.

• Pt. bør ved regelmæssige kontroller i MND-teamet udspørges om subjektive tegn på natlig hypoventilation og have foretaget lungefunktionsundersøgelse (forceret vital kapacitet (FVC) og peakflow). Ved begyndende tegn på svækkelse af respirationsmuskulaturen (ca. 70%’s reduktion i forhold til normalværdien), kan pt. henvises til respirationscentre mhp. yderligere information og til vurdering mhp. evt. respiratorisk støtte f.eks. CPAP, maskerespirator (non-invasiv ventilation, NIV) og invasiv respirator.

• Informeres om patientorganisation Muskelsvindsfonden i både Øst- og Vest Danmark.

• I terminalfasen bør den praktiserende læge involveres, og der kan evt. henvises til det lokale udekørende palliative team eller hospice.

Medicinsk behandling:

• Sygdomsmodificerende: Riluzol (Rilutek) er en glutamatantagonist. Riluzol er godkendt som sygdomsmodificerende medicin til patienter med ALS, men der er ikke dokumentation for virkning ved isolerede 1. neurons udfald (PLS) eller isolerede 2. neurons udfald (PMA). Rilutek kan forlænge initialfasen af sygdommen, men synes kun at have effekt i de første seks måneder af behandlingen. Det udskyder tiden til død eller respirator med ca. 3 til 6 mdr., men der er ikke vist effekt på handicappet. Seponering kan overvejes ved bivirkninger, sent i forløbet og ved behov for respirator. Doseringen er tbl. a’ 50 mg: 1 tbl. morgen og aften. Startes af speciallæge i neurologi. Levertal skal tages før start og kontrolleres ved bivirkninger, hver 3. måned resten af behandlingens 1. år og herefter lejlighedsvis.

• Spytreducerende: Atropin (dråber atropin 1%, 1-2 dr. max x 4), tricycliske antidepressiva, hyacin eller botulinum-toxin. Kan reducere spytsekretion, men gør samtidig sekret tykkere og vanskeligere at hoste op.

• Antidepressiva: Kan benyttes ved tegn på depression og bruges efter gængse retningslinjer. Patologisk gråd eller latter responderer ofte godt på Citalopram.

• Spasmolytica: Spasticitet kan behandles med fysioterapi eller med baklofen eller tizanidin.

• Palliativt: Angst og dyspnø behandles med benzodiazepin og/eller morfika.

Anden behandling:

• Ved dysfagi og vægttab: Nasogastrisk sonde, Perkutan Endoskopisk Gastrostomi (PEG-sonde) eller ultralydsvejledt anlagt PEG-sonde (PUG-sonde) benyttes ved udtalt dysfagi

• Ved dysartri: Logopædisk behandling og oplæring i elektroniske hjælpemidler til kommunikation.

• Fysioterapi: Patienter med ALS/MND er berettiget til vederlagsfri fysioterapi. Dette kan være gavnligt i behandlingen af spasticitet og smerter i ekstremiteterne og er med til at vedligeholde patienternes funktionsniveau.

Eksperimentel behandling:

• Edaravone (Radicava) og AMX0035 (Relyvrio) er godkendt til ALS behandling i USA. Præparaterne er ikke godkendt i Europa da dokumentation af effekt fortsat er mangelfuld.

Medicinafprøvningsprojekter:

• Siden august 2020 har Danmark deltaget i nye medicinafprøvningsprojekter for patienter med både sporadisk og arvelig ALS/MND. Der stiles mod lige adgang til projektdeltagelse for danske ALS patienter uanset bopæl, hvis det er praktisk muligt.
       

Senest revideret d. 08.02.2023
Forfattere: Jakob Udby Blicher og Kirsten Svenstrup
Referenter: Lisette Salvesen og Mia Heintzelmann
Godkender: Nanna Dombernowsky, redaktionsgruppe D

Formål:  At sikre en ensartet og effektiv udredning og diagnostik af motorneuron sygdomme og give et overblik over klassifikation af sygdomsgruppen.

Forkortelser:

MND: Motorneuron sygdom
ALS: Amytrofisk lateral sklerose
UMN: Upper motor neuron (1. neuron)
LMN: Lower motor neuron (2. neuron)
PMA: Progressiv muskelatrofi (kun LMN)
PLS: Primær lateral sklerose (kun UMN)
FTD: Frontotemporal demens
EMG: Elektromyografi
ENG: Elektroneuronografi
MEP: Motorisk evokerede potentialer

Terminologi:

MND dækker over flere forskellige ALS-undertyper (Klassisk ALS, progressiv bulbær parese, PMA, ALS/FTD) og over PLS. PMA betragtes efter de nyeste diagnostiske kriterier som ALS, men det har varieret gennem tiderne. Fælles for MND er, at det er progredierende sygdomme i det motoriske system, som i varierende grad afficerer UMN, LMN eller en kombination af disse og i nogen tilfælde også giver frontotemporal dysfunktion eller FTD.

Fænotyper:

Disse fænotyper klassificeres som ALS

• KlassiskALS: Der ses pareser og hyperaktive reflekser ledsaget af muskelatrofi og fascikulationer i arme og/eller ben og/eller i den bulbære muskulatur. Gennemsnitsoverlevelsen fra symptomdebut til død er ca 3 år.
• Progressiv bulbær parese: En MND-fænotype, hvor der klinisk kun kan påvises udfald svarende til de motoriske kranienervekerner med symptomer i form af tale-, tygge- eller synkebesvær. Den bulbære debut form har dårligere prognose end klassisk ALS.
• PMA, hvor der klinisk kun kan påvises udfald fra de motoriske forhornsceller (LMN) svarende til rygmarven med muskelatrofi, fascikulationer og pareser, men uden spasticitet og hyperrefleksi.
• ALS med FTD

Denne fænotype klassificeres ikke som ALS

• PLS, hvor der klinisk kun kan påvises udfald svarende til UMN med spasticitet, hyperrefleksi og lammelse, men uden muskelatrofi og fascikulationer.

Diagnose:

MND er udelukkelsesdiagnoser, idet hverken symptomer, kliniske fund eller parakliniske undersøgelsesresultater entydigt karakteriserer sygdommen i det tidlige stadium.

ALS diagnosticeres efter Gold Coast kriterier siden 2021og indebærer:

• Progredierende motoriske deficits dokumenteret ud fra anamnesen eller gentagne kliniske undersøgelser, forudgået af en normal motorisk funktion.
• Tilstedeværelse af UMN og LMN udfald i mindst en kropsregion (med både UMN og LMN udfald i den samme region, hvis kun en region er involveret) – eller LMN udfald i mindst to kropsregioner.
• Udelukkelse af andre sygdomme, der kan give de samme symptomer og/eller udfald.

Dette betyder for de atypiske ALS fænotyper (ca. 9% har progressiv muskulær atrofi (PMA)), at disse nu klassificeres som ALS, mens de ca. 5%, der har primær lateral sclerose (PLS) ikke længere hører ind under ALS-kriterierne.

Den nye klassifikation gør, at patienterne vil kunne diagnosticeres tidligere med ALS, og flere vil kunne indgå tidligere i kliniske trials, som i højere grad end tidligere er blevet tilgængelige i Danmark.

Sensitiviteten med de nye kriterier gælder både i forhold til debut region, sygdomsvarighed og funktionel status samt ved atypisk ALS fænotype.

Forløb:

• 2/3 debuterer med ekstremitets symptomer
• 1/3 debuterer med bulbære symptomer (tale-, tygge og synkebesvær)
• Få procent debuterer med vejrtrækningsbesvær
• Nogle har generaliseret debut
• Ved den neurologiske undersøgelse vil der være rene motoriske udfald i en eller flere regioner (bulbær, cervikal, thorakal og lumbosakral)
• Den spinale form viser sig ved distal kraftnedsættelse og muskelatrofi i en ekstremitet (f.eks. atrofi af de små håndmuskler). Paresen og atrofien breder sig proksimalt til de øvrige ekstremiteter og/eller spreder sig som bulbære udfald på grund af affektion af de korticobulbære baner (pseudobulbær parese, dvs. centrale udfald) og/eller af neuronerne i de motoriske hjernenervekerner (bulbær parese, dvs. perifere udfald)
• Den rent bulbære form (progressiv bulbær parese) viser sig med spastisk/slap dysartri, der i starten kan være meget diskret. Der kan være synkebesvær, især ved tynde væsker, tyggebesvær, tungeatrofi og tungefascikulationer. Efterhånden kommer mere udtalt synkebesvær med vægttab og savlen. I løbet af 1-2 år breder symptomerne sig til respirationsmuskler og ekstremiteterne
• I alle forløb rammes respirationsmusklerne efterhånden med insufficient hostekraft og nedsat lungefunktion
• Øjenmusklerne kan rammes sent i forløbet
• Smerter i ryg og ekstremiteter, eventuelt sekundært til de motoriske gener, som medfører immobilisering i de sene stadier forekommer
• Patologisk gråd forekommer som led i den pseudobulbær parese eller som led i den frontale påvirkning.
• Frontotemporal dysfunktion i form af adfærds- og personlighedsændring ses hos op til ca. 50%, og mindst 12 % udvikler frontotemporal demens.

Genetik:

10-15% af tilfældene forekommer med autosomal dominant arvegang (se ALS og genetik).

Udredning:

• Udførlig anamnese, inkl. familiær disposition og forløb over tid
• Klinisk neurologisk undersøgelse
• Parakliniske undersøgelser vælges med henblik på at udelukke relevante diffentialdiagnoser og for enkelte undersøgelser for at underbygge diagnosen (EMG, MEP og neurofilament)
• Neurofysiologisk undersøgelser: se nedenfor
• Neuroradiologisk undersøgelse med MR-skanning af cerebrum og medulla totalis for at udelukke differentialdiagnoser. PET-FDG af hjernen ved mistanke om samtidig FTD.
• Blodprøve forslag: SR, Hgb, CRP, leukocytter, differentialtælling, thrombocytter, IgA, IgG, IgM, M-komponent, leverparametre, elektrolytter (inkl. calcium, fosfat og magnesium), thyreoideaparametre, creatinin, kreatinkinase, folat, erythrocyt-folat, B-12, methylmalonat, acetylcholin og undersøgelse for Kennedy’s sygdom hos mandlige patienter
• Spinalvæskeundersøgelse: protein, celler, glukose, neurofilament light chain. Evt IgG-index, oligoklonale bånd, WR, og . En meget lav neurofilament udelukker ALS, mens en meget høj værdi tyder på hastig progression.

Neurofysiologisk udredning:

Alle patienter med klinisk mistanke om MND bør henvises til neurofysiologisk undersøgelse.

 Neurofysiologiske undersøgelser

• EMG er meget sensitiv og udføres med henblik på at påvise LMN affektion. For af LMN dysfunktion ved EMG i en muskel skal der være tegn på akut neurogen affektion (denerveringsaktivitet i form af fibrilationspotentialer/positive sharpwaves eller fascikulationspotentialer) og tegn på kronisk neurogen affektion (store motoriske enhedspotentialer med øget varighed og/eller øget amplitude). I Gold Coast kriterierne tolkes fascikulationspotentialer således som tegn på akut affektion, hvis der samtidig kan påvises tegn på kronisk affektion i musklen.
• ENG udføres differentialdiagnostisk for at udelukke sygdomme i nerverødder/plexus/perifere nerver, specielt demyeliniserende neuropatier.
• MEP (evt. med Triple Stimulations Test (TST) kan udføres med henblik på at påvise UMN dysfunktion. MEP har dog begrænset sensitivitet, og den kliniske relevans er betydelig mindre efter at PMA er blevet klassificeret som ALS.

Differentialdiagnoser:

Der er mange differentialdiagnoser, hvilket gør at udredningsprogrammet er så omfattende. Specifikt skal nævnes:

• Multipel radikulopati: cervikal rodaffektion og evt. samtidig spinalstenose med medullær påvirkning, typisk radikulære smerter, ingen bulbær involvering
• Tumorer i hjernestamme eller medulla
• Multipel Sklerose (MS)
• Multifokal Motorisk Neuropati (MMN): distal asymmetrisk arm parese, multifokalt, ingen sensoriske symptomer, ingen UMN tegn, meget langsom progression, immunmodulerende behandling kan have effekt
• Metaboliske sygdomme, myastenia gravis, paraneoplasi, myelopati evt. som følge af stråleskade, vaskulære forandringer i hjernestammen hos ældre
• Atypisk parkinson
• Spinal muskel atrofi (SMA) rammer de motoriske forhornsceller i medulla spinalis, hvorimod de andre dele af nervesystemet stort set forbliver intakte. Betegnelsen anvendes om en række arvelige sygdomme
• Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati (CIDP)
• Plexus affektion
• Benigne fascikulationer
• Kennedys syndrom: bulbospinal muskelatrofi, kun mænd (x-bunden arv), 2. neurons- og bulbær involvering, fascikulationer, sensoriske symptomer (sensorisk neuronopati), gynækomasti, testes atrofi

Henvisninger:

MND Association (https://www.mndassociation.org/)

Shefner et al. “A Proposal for New Diagnostic Criteria for Als.” Clin Neurophysiol 2020, 131: 1975-78.

Pugdahl et al. “Gold Coast Diagnostic Criteria Increase Sensitivity in Amyotrophic Lateral Sclerosis.” Clin Neurophysiol 2021, 132: 3183-89.

Senest revideret d. 14.04.2023
Forfattere: Birger Johnsen, Merete Karlsborg og Kirsten Svenstrup
Referenter: Helle Thagesen og Jakob Udby Blicher
Godkender: Nanna Winther Dombernowsky, redaktionsgruppe D

Formål
At give et kort overblik over de almindeligste typer af hereditære neuropatier.

Forkortelser
CMT: Charcot-Marie-Tooths sygdom
HMSN: Hereditær motorisk sensorisk neuropati
HNPP: Hereditær neuropati med trykneuropatier (pressure palsies)

Indledning
Hereditære neuropatier består af et meget stort antal arvelige sygdomme i det perifere nervesystem.

De hyppigste grupper af arvelige neuropatier er

• Charcot Marie Tooths sygdom (CMT), som omfatter
  • Hereditære motoriske/sensoriske polyneuropatier (HMSN)
  • Distale hereditære motorisk neuropatier
  • Hereditære sensoriske neuropatier
• Hereditær neuropati med trykneuropatier (HNPP)

Genetisk er CMT den mest heterogene neurologiske sygdom. Der findes aktuelt mere end 70 gener associeret med CMT og dette antal forventes at vokse i de kommende år. CMT1A er forårsaget af duplikation af PMP22 eller trunkerende mutationer i dette gen.

HNPP er forårsaget af det “modsatte”, nemlig en deletion af PMP22.

I det følgende vil CMT og HNPP beskrives, da de er langt de hyppigste. Der findes en række mere sjældne arvelige neuropatier, som ikke vil blive omtalt her. De kan være led i mere udbredt neurologisk eller multisystem sygdom (f. eks. Friedreichs ataksi, spinocerebellare ataksier, adrenomyeloneuropati eller amyloidose).

Klassifikation
CMT kan på baggrund af elektroneurografisk (ENG) undersøgelse inddeles i:

• Demyeliniserende (CMT 1)
• Axonal (CMT 2)
• Intermediære former

Symptomer og objektive fund

CMT

• Symptomer
  • Dårlig gangfunktion, fald, føleforstyrrelser og smerter
  • Hyppigst kun symptomer fra underekstremiteter ved debut
  • Tidlig dårlig motorik

• Objektivt
  • Hyppigt hulfod, forfodsfald, hammertæer og fejlstilling i fødderne
  • Dropfødder
  • Atrofi af underbenets muskulatur (omvendt champagneflaske)
  • Nedsat sensibilitet, mest udtalt i underekstremiteterne
  • Senereflekserne er normalt afsvækkede eller fraværende, men ved nogle typer kan ses hyperrefleksi
  • Evt. hørenedsættelse, autonome forstyrrelser, scoliose, mental retardering, scapula alatae, trykbetingede neuropatier osv. Disse tegn kan hjælpe til at diagnosticere sjældnere typer af CMT, men den specifikke undertype kan ikke diagnosticeres sikkert ud fra klinikken alene

HNPP

• Symptomer
  • • Tilbagevendende episoder af symptomer på trykbetingede mononeuropatier, hyppigst med affektion af n. medianus ved håndleddet (karpaltunnelsyndrom), n. ulnaris med tryk i sulcus ulnaris og n. peroneus med tryk ved caput fibula.

• Objektivt
  • • Evt. normal neurologisk undersøgelse eller lette tegn på polyneuropati
    • Fund som ved kendte trykbetingede mononeuropatier eller mononeuritis multiplex
    • ENG viser tegn på multiple trykneuropatier og sensorisk/motorisk polyneuropati

Diagnostik
Ved mistanke om hereditær neuropati bør patienten henvises til højt specialiseret funktion (se dokument om neurogenetik).

Kendt mutation i familien:

CMT eller HNPP diagnosen stilles på baggrund af kliniske tegn på neuropati og påvisning af den sygdomsfremkaldende mutation. Patienter uden tegn kan testes præsymptomatisk, hvis de ønsker det, efter forudgående genetisk rådgivning (se dokument om præsymptomatisk genetisk rådgivning).

Kendt autosomal dominant sygdom i familien, men ingen molekylærgenetisk diagnose:

Diagnosen kan stilles på baggrund af klinik forenelig med diagnosen, grundig familieanamnese (og evt. klinisk undersøgelse af øvrige familiemedlemmer), ENG og udelukkelse af erhvervede årsager. Hvis der ikke tidligere er lavet molekylærgenetiske undersøgelser kan dette gøres, alternativt kan disse om muligt evt. suppleres.

Ingen kendt familieanamnese:

Diagnosen kan stilles på baggrund af klinik forenelig med diagnosen, evt. klinisk undersøgelse af forældre, ENG og udelukkelse af erhvervede årsager. Idet de novo mutationer er hyppige, kan molekylærgenetisk testning inkludere både autosomal dominante, autosomal reccesive, X-bundne og mitochondrielle gener.

HNPP diagnosen bør ikke stilles uden påvist mutation.

Hvis ENG viser, at det drejer sig om demyliniserende polyneuropati tilrådes først undersøgelse for duplikation i PMP22. Hvis denne undersøgelse er negativ eller hvis polyneuropatien ikke er demyeliniserende, fortsættes med exomsekventering med fokus på en lang række gener, hvor patogene varianter er associeret med CMT. Rækken af gener udvides løbende. Der skal forinden indhentes informeret samtykke til Nationalt Genom Center (https://ngc.dk/blanketter-og-vejledninger) .

Patienten bør være informeret om, at man i en del tilfælde finder ændringer, hvor man ikke med sikkerhed kan sige, om de er sygdomsfremkaldende eller ej.

Yderligere genetiske undersøgelser kan foretages, hvis det skønnes relevant.

Behandling og opfølgning
Der findes ingen kausal behandling. Det er vigtigt at følge patienterne så komplikationer til sygdommen påvises tidligt, hvormed behandling kan iværksættes rettidigt. Der er foretaget en del lægemiddelforsøg hos patienter med mutationer i PMP22 (CMT1A), der indtil videre alle har været negative.

Behandlingen bør være multidisciplinær med involvering af blandt andet neurolog, fysioterapeut, ergoterapeut, ortopædist, ortopædkirurg, genetiker og socialrådgiver.

Specifikke problemstillinger

• Foddeformiteter: Kan ofte afhjælpes med specialfodtøj individuelt tilrettet ved ortopædist. Ved mere udtalte deformiteter bør patienten henvises til ortopædkirurg med speciel viden om CMT (højt specialiseret niveau). Behandlingen kan indebære flytning af muskelsener, artrodese, osteotomi, etc.
• Smerter: Kan behandles med lettere analgetika hvis smerterne vurderes udløst fra bevægeapparatet. Ved neurogene smerter behandles efter vanlige principper herfor (se dokument om neurogene smerter).
• Træning og fysioterapi: Patienter med CMT bør tilrådes fysisk træning med henblik på bedring muskelstyrke og balance. Patienter kan henvises til vederlagsfri fysioterapi.
• Genetisk rådgivning: Patienter og relevante familiemedlemmer bør tilbydes genetisk rådgivning, som kan foregå enten på neurologisk afdeling eller på klinisk genetisk afdeling afhængigt af problematikken (se dokument om neurogenetik og præsymptomatisk genetisk rådgivning).
• Graviditet: Patienterne kan tilbydes prænatal diagnostik ved graviditet efter forudgående rådgivning.
• Sociale foranstaltninger: Det er vigtigt at iværksætte sociale foranstaltninger for at opretholde bedst mulig tilknytning til arbejdsmarkedet og størst mulig uafhængighed i eget hjem. Patienterne bør henvises til Rehabiliteringscenter for Muskelsvind (RCFM) på diagnosetidspunktet til sikring af råd og støtte gennem hele sygdomsforløbet. OBS: Diagnosen CMT vil i mange tilfælde kunne udløse forsikringssum ved kritisk sygdom.

Senest revideret d. 06.05.2022
Forfattere: Henning Andersen og Kirsten Svenstrup
Referenter: Jørgen Nielsen og Birger Johnsen
Godkender: Tina Dysgaard, redaktionsgruppe G