1. Baggrund

Natalizumab (NTZ) er et rekombinant humaniseret anti-α4-integrin antistof, der blokerer VLA-4 integrinet på leukocytter, forhindrer interaktion med VCAM-1 på aktiverede endotelceller og dermed rekrutteringen af patogene immunceller til CNS.

Effektivitet: Sammenlignet med placebo reducerer NTZ antallet af patienter med sygdomsforværring efter 2 år med 42% og hyppigheden af nye skleroseattakker reduceres med 68%.

2. Indikation

NTZ er indiceret til behandling af aktiv, attakvis MS hos følgende patientgrupper og følger Medicinrådets behandlingsvejledning:

1. Nydiagnosticerede patienter med høj sygdomsaktivitet
2. Patienter med sygdomsaktivitet på 1. linje præparat
3. Patienter med bivirkninger eller manglende effekt ved behandling med et andet 2. linje-præparat.

3. Kontraindikationer

Overfølsomhed mod NTZ, sygdomme medførende immundefekter (fx HIV, leukæmi, B-celle lymfom), samtidig behandling med immunmodulerende eller immunsupprimerende præparater, tegn på aktuel immunsuppression, kendt aktiv malignitet fraset kutant basalcelle karcinom og tidligere PML.

4. Væsentlige bivirkninger

PML, infusionsrelaterede reaktioner, hovedpine, svimmelhed, kvalme, opkastning, ledsmerter, allergiske reaktioner. Yderligere er der ved ophør risiko for rebound sygdomsaktitet fra 2-3 måneder efter seponering.

5. Behandlingsforløb

• Før behandlingsstart

Samtykke fra patienten efter mundtlig og skriftlig information.

Vaccination forud for behandling: Der er ingen anbefalede vacciner forud for behandling.

Paraklinik: Basisprøver (hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, trombocytter, kreatinin, Na, K, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin), immunglobuliner og john cunningham virus (JCV) antistoffer. MR-C bør være under 6 mdr. gammel før behandlingsstart.

Patienter, der er JCV-antistof negative kan behandles uden reel risiko for progressive multifocal leukoencephalopathyl (PML), og informeres om at deres risiko for at udvikle PML er meget lille, men at der er en risiko for at de bliver JCV antistofpositive med tiden. Patienter, der bliver JCV antistofpositive i løbet af behandlingen skal informeres om PML-risiko og præparatskifte anbefales snarest.

Patienter, der er JCV antistofpositive bør kun undtagelsesvist og i givet fald kun kortvarigt opstarte behandling med NTZ. Generelt er risikoen for PML inden for de første 12-18 måneder minimal og NTZ kan derfor anvendes som bridging inden anden behandling skal iværksættes, fx hvis der er behov for hurtig højeffektiv behandling og samtidig skal gennemføres vaccination inden immunsupprimerende behandling.

• Behandlingsopstart og forholdsregler

NTZ 300 mg kan gives i klinikken eller hjemme som s.c injektion, eller i.v. Infusion, initialt hver 4. uge. Forlængede doseringsintervaller kan overvejes hvis patienten har været stabil i 6-12 måneder, dog med forsigtighed hvis patienten vejer over 90 kg, særlig ved subkutan dosering.

Ved s.c. behandling er observationstiden ½-1 time efter de første 6 behandlinger, og hvis ingen reaktion(er) herefter ingen observation.

Ved iv behandling skal der være truffet foranstaltninger til behandling af anafylaktiske reaktioner. Infusion gives over ½ – 1 time med observationstid på 15 – 60 minutter efter infusionen. Efter 6 administrationer uden bivirkninger er observation ikke længere påkrævet. I tilfælde af bivirkninger ved tidligere infusion iagttages særlig forsigtighed ved næste infusion, og der kan eventuelt gives forbehandling med fx fexofenadin 180-360 mg. Ved overfølsomhedsreaktioner, afbrydes behandlingen og patienten testes for NTZ-antistoffer.

• Hjemmebehandling med sc. NTZ

Opmærksomhedspunkter: Sikkerhed, udvælgelse af patienter (compliance), oplæring, køletaske og opbevaring i hjemmet.

Hvem: Patienter der har været i behandling med NTZ i mere end seks måneder. Patienterne vurderes at være compliante og kunne administrere injektionen selv, evt. med hjælp fra omsorgsperson.

Hvordan: Patienter på fire-ugers og seks-ugers interval vurderes klinisk hver 3. måned ved fremmøde konsultation.

6. Monitorering

Klinisk kontrol og EDSS-score efter 3 – 6 måneder, efter 12 måneder og herefter årligt.

MR-skanning 3-6 måneder efter opstart og efterfølgende årligt.

Der undersøges for antistoffer mod JCV hver 6. måned. Ved hjemmebehandling kan undersøgelse for antistoffer mod JCV hver 3. måned overvejes.

Der undersøges for anti-natalizumab antistoffer efter 3, 6 og 12 måneder. Hvis testen er positiv gentages den efter 1-3 måneder, og hvis den fortsat er positiv seponeres behandlingen.

Hvis der opstår nye neurologiske symptomer, der ikke er typiske for MS, skal behandlingen ophøre, indtil PML er blevet udelukket. Risikofaktorer for PML er:

• Tilstedeværelse af JCV antistof.
• Behandling med natalizumab i over 2 år.
• Brug af immunsuppressive lægemidler inden behandling med natalizumab.

Ved mistanke om opportunistisk infektion skal behandlingen ophøre, indtil mistanken er afkræftet. Se i øvrigt instruks for opportunistiske infektioner ved immundæmpende behandling for MS.

7. Seponering og præparatskifte

Ved skift til ny behandling efter NTZ skal der foretages MR skanning, og hos JCV antistofpositive foretages undersøgelse af spinalvæske for JCV DNA ved PCR-analyse, hvis der opstartes behandling, der depleterer immunceller.

Ved ophør af behandling med natalizumab kan ses kraftig reaktivering af klinisk og MR-sygdomsaktivitet (rebound). Ny behandling bør derfor iværksættes 4-6 uger efter ophør med natalizumab, med mindre ophøret skyldes graviditet.

8. Graviditet og amning

Ifølge Produktresumé bør man overveje at afbryde behandlingen, når graviditet er opnået, men beslutningen skal ske under hensyn til moderens sikkerhed og sygdomskontrol.  I henhold til europæisk ekspertkonsensus vælges oftest at fortsætte behandlingen, da natalizumab ikke giver misdannelser, og da længere behandlingspauser i starten af graviditeten er forbundet med sygdomsaktivitet.  Sidste dosis bør dog ikke gives senere end den 16. graviditetsuge, da senere behandling medfører en vis risiko for blodmangel og nedsat tilvækst. Udvidet doseringsinterval (6-8 uger) kan overvejes i denne periode.Ved behandling efter 16. gravidtetsuge (undtagelsesvist) anbefales udvidet doseringsinterval og barnet skal ved fødslen have taget blodprøve (hæmatologi, LDH og bilirubin) og kontakt til pædiater overvejes.

I henhold til europæisk og dansk ekspertkonsensus kan behandling med Tysabri genoptages under amning, når barnet har fået råmælken (efter et par dage).  I følge Produktresumé anbefales behandling under amning dog endnu ikke formelt, og moder skal informeres herom.

Alternativ strategi, når planlægning er mulig: Overgang til anti-CD20, i form af fx Kesimpta 3-6 måneder inden prævention stoppes, se lægemiddelspecifik NBV.

Senest revideret: 11. januar 2025

Forfattere: Morten Stilund, Henrik Boye Jensen og Stephan Bramow

Referenter: Tobias Sejbæk og Matthias Kant

Godkendt af: Tobias Sejbæk, formand, gruppe B

Historiske forfattere: Annette Oturai, Stefanie Binzer

Historiske referenter: Henrik Boye Jensen, Lars Storr

1. Definitioner

• AHSCT = Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (efter højdosis kemoterapi)
• Basisprøver = Hæmoglobin, trombocytter, CRP, leukocytter med differential tælling, kreatinin, natrium, kalium, basisk fosfatase, alanin aminotransferase og bilirubin
• Dag 0 = Dagen for re-infusion af stamceller (cyklofosfamid seponeret)
• ”Bridging”: Overgangsbehandling mhp. at minimere risici og aktivitet op til AHSCT
• DMT = ”Disease-modifying treatment” (sygdomsmodificerende behandling)
• DMSC = Dansk Multipel Sklerose Center
• EDSS = ”Expanded disability status scale”
• Gd = Gadolinium (MR kontrast)
• NEDA-3 = “No evidence of disease activity” = ingen attak, MR-aktivitet eller EDSS-forværring

2. Baggrund

AHSCT indebærer mobiliserende cyklofosfamid, leukaferese med høst af autologe stamceller fra blodet, højdosis cyklofosfamid, højdosis binyrebarkhormon og anti-thymocytglobulin (ATG) efterfulgt af re-infusion af stamceller. Behandlingen udføres under indlæggelse på Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme i samarbejde med DMSC. Ca. 75 % og ca. 55% opnår NEDA-3 efter hhv. 2 og 5 år uden yderligere DMT. Overgang til AHSCT fra B celle depletion forbindes med højere attakfrihed og MR-kontrol end overgang fra andre DMT. De følgende 6 år ses dog EDSS-forværring i ca. 10% af yngre (<40 år) med RRMS og ca. 40% af ældre med aktiv SPMS, og det er uvist, om AHSCT formelt er overlegen over højeffektiv DMT. Under indlæggelsen ses hyppigt komplikationer til immunsuppression, bla. mucositis og neutropen feber. Den gennemsnitlige indlæggelsestid i DK er ca. 17 dage (14-26, N=39, 2023-2025). Efter udskrivelsen observeres bl.a. for autoimmun stofskiftelidelse og trombocytopeni. Mortalitet blandt MS-patienter er lav (<1%), men dog beskrevet ved infektion. Sclerosehospitalerne i Danmark deltager i en koordineret rehabiliteringsindsats efter behandlingen.

3. Indikation/visitation (vejledende)

• WHO Performance status > 2
• Alder 18-55 år
• Expanded disability status scale (EDSS) < 6,0
  • med vedholdende EDSS 6,0-6,5 vurderes individuelt pga. øget komplikationsrate.
• Højaktiv sygdom domineret af attakker
  • Som udgangspunkt gives HSCT kun til patienter, der på en højeffektiv behandling har haft et eller flere betydende, nylige attakker
• Attakkarakteristika, som taler for henvisning mhp. AHSCT (afklares af lokal MS-klinik)
  • Opstået efter mindst 3 måneders højeffektiv behandling
  • Sikker EDSS-forværring ved nadir efterfulgt af remission eller stabilitet (med eller uden attakbehandling)
  • Inkomplet remission
  • Ledsages af MR-aktivitet i forhold til re-baseline MR og/eller neurofilament-light (NFL)-forhøjelse i serum eller CSV og/eller NFL-stigning i serum > 50% i forhold til en tidligere værdi
    • Serum-NFL øges ofte med ugers til måneders forsinkelse, hvorfor gentagne målinger efter et attak kan være indiceret
  • Revurdering af MR-skanninger må overvejes før henvisning, hvis beskrivelserne afviger fra det kliniske forløb
  • Henvisning på klinisk indikation (uden paraklinisk tegn på aktivitet) overvejes kun undtagelsesvist ved:
    • Øgede udfald fra medulla eller hjernestamme bekræftet af neurologisk speciallæge (fx ved store præ-eksisterende læsioner, hvor der er tvivl om ekspansion/aktivitet)
    • Opticusneurit, især ved sequelae bekræftet af oftalmolog

4. Kontraindikationer

• WHO Performance status > 2
• Akutte og kroniske infektioner (ubehandlede)
• Graviditet og amning
• Hjerteinsufficiens med LEVF < 45%
• Residual EDSS (mellem attak) >/= 7.0
• LFU med diffusionskapacitet eller FEV1 < 40%
• Svært nedsat nyre- eller leverfunktion
• Progressiv MS uden kliniske eller parakliniske tegn på aktivitet
• Visse former for tidligere kemoterapi
• Kombinerede eller tidl. organsvigt, som øger komplikationsraten og risiko for langvarig plejebehov/mortalitet, fx tidl. toksicitet med livstruende hjerte- eller leversvigt
• Kombinationer af neurologiske sequelae som øger risici eller hæmmer compliance, fx dysfagi eller tydelige kognitive deficit.

5. Bivirkninger

Umiddelbare/forbigående

• Kvalme, diaré, træthed, hårtab, mucositis
• Leucocytopeni, trombocytopeni, anæmi
• Mortalitet <1% overvejende som følge af sepsis/opportunistisk infektion
• Neutropen feber med eller uden infektion
  • Ledsages ofte af forbigående neurologisk forværring og behov for empirisk antibiotisk behandling og højdosis binyrebarkhormon

Forsinkede/længerevarende

• Lever-, nyre- eller hjertepåvirkning (fatale svigt ej beskrevet blandt MS patienter)
• Risiko for sekundær cancer
• Perifer neuropati/dysautonomi (0,1-1%; især set hos >50-årige i DK)
  • Ortostatisme (overvej medicinjustering af fx antihypertensiva)
  • Tab af blærekontrol
  • Observerede tilfælde i DK har haft hel eller delvis remission over måneder
• Sekundær autoimmunitet: I de følgende 2 år beskrives i alt 8-10 % risiko for stofskifteforstyrrelser og/eller autoimmun trombocytopeni
• Infertilitet, hos kvinder præmatur menopause, som hyppigt kræver hormonel behandling ved gynækolog, hos mænd symptomer på testosteronmangel

6. Før behandlingen startes (DMSC sammen med lokal MS-klinik)

Baseline EDSS bør foreligge < 3 måneder før behandling. Der bør foreligge basisprøver og negativ serologi for HIV, HBV, HCV. Negativ quantiferontest (eller igangsat TB-eradikation) og evt. neg. graviditetstest dokumenteres. Efter indstilling fra DMSC screener Afd. for Blodsygdomme herudover hjerte- og lungefunktion. Behandlingsovergang individualiseres i samarbejde mellem DMSC og lokal MS-klinik:

• Efter teriflunomid anbefales udvaskning med cholestyramin inden mobiliserende cyklofosfamid
• Efter fumaratbehandling anbefales kun pause/bridging, hvis behandling er ledsaget af vedholdende lymfopeni (<0.6)
• Interferon-beta og glatirameracetat pauseres ikke før mobilisering
• Efter behandling med svagere virkende/moderat effektive behandlinger kan ”bridging” med fx ofatumumab overvejes, jf. baggrund og nedenfor.
• Efter natalizumab tilstræbes sidste dosis ca. 6 uger før mobilisering. JCV-index tages lokalt 3-4 uger inden mobilisering. Hvis patienten bliver JCV-positiv laves MR cerebrum fremskyndet (PML-screening), og lumbalpunktur mhp. JCV DNA er obligatorisk
• Efter B celle depletion med ofatumumab tilstræbes sidste dosis ca. 2 måneder inden mobilisering
• Efter B celledepletion med rituximab, ublituximab eller ocrelizumab tilstræbes sidste dosis 4-6 måneder inden mobilisering
• Efter cladribin tilstræbes, at lymfocytter er begyndt at stige. ”Bridging” med ofatumumab overvejes, hvis det trækker ud
• Efter S1P hæmmere tilstræbes behandlingsstop efterfulgt af ”bridging” med ofatumumab, når lymfocytter er stigende eller senest efter 3-4 uger. Formålet er at undgå lymfopeni ved mobilisering og aktivitet i ventetiden
• Ved behov for ”bridging” op til AHSCT anbefales B celle-depletion, fx med ofatumumab, indtil ca. 2 måneder før mobilisering, idet patienten så møder behandlet til mobilisering, uden aktiv medicin i blodet og muligvis får additiv effekt i efterforløbet, jf. baggrund
• Hvis B celle-depletion er uhensigtsmæssig som ”bridging” overvejes interferon-beta og/eller puls medrol

7. Monitorering og efterbehandling efter dag 0

• Valaciclovir-profylakse i et år
• Fluconazol/posaconazol-profylakse i 2 måneder
• Sulfotrim-profylakse (pneumocyste-pneumoni) fra dag 21-180
• Ovenstående forbyggende medicin udleveres af afd. for Blodsygdomme på Rigshospitalet.
• Hæmatologisk kontaktlæge henviser kvinder under 50 år (vejledene) til lokal gynækolog mhp. diagnose/behandling af præmatur menopause
• Opstart af vaccinationsprogram efter 6 mdr (COVID og influenza evt. efter 3 mdr)
  • Revaccination af patienter i egen region varetages af Afd. for Blodsygdomme, Rigshospitalet
  • Revaccination af udenbys patienter gennemføres i samarbejde mellem lokal MS-klinik og lokal hæmatologisk eller infektionsmedicinsk afdeling. Overordnet plan for revaccination udleveres til patienten af Afd. for Blodsygdomme ved forundersøgelsen
• MR af neuroaksen 4-6 måneder efter Dag 0 og derefter MR af cerebrum (MRC) årligt eller ved behov (DMSC organiserer evt. i samarbejde med lokal MS-klinik)
• Telefonkontrol efter udskrivelse (DMSC) mhp. Rehabilitering, neurologiske restsymptomer og planlægning af EDSS, som tilstræbes ved 6, 12 og 24 måneder (i DMSC, ptt. får transport refunderet), hvorefter lokal MS-klinik overtager forløbet til årlig EDSS og MRC.

8. Forholdsregler efter dag 0

Første måned: 

• Honning, skimmeloste og rå fisk, som ikke har været frosset i 24 timer undgås
• Kød og æg gennemsteges/koges
• Frugt og grønt skylles grundigt eller koges

Første 3 måneder:

• Rejser undgås og FFP2-maske overvejes, hvor kontakt med inficerede ikke kan undgås

9. Graviditet/fertilitet
   • Kvinder under 40 år samt mænd med ønske om familieforøgelse tilbydes henvisning til fertilitetsklinik. Fertilitetsbevarende tiltag omfatter nedfrysning af ovarievæv, æg eller sæd

Senest revideret: 08. december 2025
Forfattere: Stephan Bramow, Morten Blinkenberg, Marietta Nygaard og Søren Lykke Petersen (tidligere: Jeppe Romme Christensen)
Referenter: Finn Sellebjerg og Helle Hvilsted
Godkender: Tobias Sejbæk

Definitioner:

APC: Antigenpræsenterende celler

a-PIR: Akut post-injektionsreaktion (tidligere kaldet akut systemisk reaktion)

Basisprøver: Hæmoglobin, leukocytter/differentialtælling, trombocytter, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, kreatinin, natruim, kalium og TSH

CIS: ”Clinically isolated syndrome”= 1 attak uden objektivt eller paraklinisk bevis for disseminering i tid eller sted

DMT: ”Disease-modifying treatment”

EDSS: Expanded Disability Status Score

MBP: Myelin basisk protein: Findes i myelinet og tænkes at være et af flere mulige auto-antigener ved MS

NNT: Number needed to treat.

Tidlig attakvis MS: 1 attak samt disseminering i tid og sted (fund på MR og i CSV)

Kommentar: Pga. liberalisering af MS-kriterier omfatter CIS-data patienter, som i dag ville have fået MS diagnosen. Derfor anvendes ”CIS/tidlig attakvis MS” nedenfor.

1. Baggrund

Glatirameracetat (GA) findes i to præparationer: 20 mg s.c. 1 x dagligt (Copemyl® eller Copaxone®) og 40 mg s.c. 3 x pr uge (Copaxone®). Præparationerne er klinisk ligeværdige.

GA består af syntetiske peptider, som ligner en del af MBP. Virkningsmekanismen er ikke endelig fastlagt, men GA menes i periferien at regulere T-celler og APC samt interaktionen mellem B- og T-celler. Regulatoriske lymfocytter tænkes herefter at passere blod-hjerne-barrieren og ved såkaldt by-stander effekt at frigøre regulatoriske cytokiner i CNS. GA formodes således at dæmpe det auto-immune respons mod myelinet. Det er bruges sjældent pga. bivirkninger og begrænset virkningsgrad. GA bruges dog af og til ved behov for behandling gennem en graviditet.

Ved CIS/tidlig RRMS reduceres risikoen for nyt attak over 2 år fra 43 til 25% (NNT=11 patient-år). Ved moderat aktiv RRMS er NNT= 7 patient-år for at undgå 1 attak, idet den årlige attakrate reduceres fra ca. 0,40 til ca. 0,26. Ved CIS/tidlig RRMS reduceres nye T2 og gadolinium-opladende MR-læsioner med ca 50%.

2. Indikation

Begge GA-varianter er indiceret til CIS og attakvis MS.

3. Kontraindikationer

• Overfølsomhed mod mannitol.
• Tidligere anafylaktisk reaktion under GA

4. Forsigtighedsregler

• Kardiel sygdom pga risikoen for a-PIR, se nedenfor
• Tidligere a-PIR under GA pga. overlap med anafylaktiske symptomer, se nedenfor
• Der er Ingen kendte farmakologiske interaktioner

5. Bivirkninger (udvalgte)

• I op til 70% % ses rødme, ømhed eller induration på injektionsstederne. Det varierer i sværhedsgrad og er hyppigste grund til behandlingsophør
• Sjældnere udvikles kosmetisk generende lipoatrofi. Meget sjældent (<1%) er hudnekrose beskrevet
• Reversibel leverpåvirkning ses i 1-10 %
  • Meget sjældne tilfælde med transplantationskrævende leversvigt
• Angst, depression psykisk labilitet, abnorme drømme
• aPIR: I op til 30 % (10-15 % pr år) ses én eller flere af følgende
  • Vasodilatation/flushing, dyspnø, palpitationer/takykardi
    • Oftest selvlimiterende over få min
    • Enkeltstående og milde/få min varende episoder behøver ikke medføre seponering
    • Ved gentagne eller mere alvorlige/langvarige symptomer anbefales, at patienten afbryder behandlingen og kontakter klinikken
    • Da der er overlap med sjældnere men mere farlige anafylakiske reaktioner ringes 112, hvis symptomerne ikke går hurtigt over
  • Anafylaksi (1/1000-1/100): Fx urticaria, kløe, globulusfornemmelse
    • Indlæggelseskrævende Quincke’s ødem, dyspnø og blodtryksfald meget sjældent, men beskrevet både med og uden anti-GA IgE
    • Dødsfald har været beskrevet og medført en ”black box warning” i produktresumé:
    • Ved mistanke om anafylaksi skal patienten straks søge akut behandling, afbryde GA- behandlingen og kontakte klinikken
    • Hvis symptomer ikke går hurtigt over ringes 112

6.   Forløb og monitorering

• Før opstart tages basisprøver. Patientinformation vedr. hudreaktioner og risiko for a-PIR og anafylaksi bør dokumenteres
• Basisprøver efter 3 og 6 måneder og derefter hver 6. måned
• Klinisk kontrol og EDSS score 3-6 måneder efter opstart og herefter årligt eller ved behov
• Re-baseline MR- skanning 3-(6) måneder efter opstart og herefter årligt eller ved behov

7. Seponering og præparatskifte

• Ved ALAT > 5 gange øvre normalgrænse eller stigende bilirubin
• Ved stigende ALAT, som når > 3 gange øvre normalgrænse (evt. pause og genoptagelse under tæt kontrol)
• Ved intolerable bivirkninger
• Ved svigtende samarbejde, manglende fremmøde til kontroller/blodprøvetagning eller anden svigt i compliance
• Overvej høj-effektiv DMT, hvis der konstateres attak eller MR-aktivitet
• Der er ikke behov for wash-out før evt. behandlingsskift
• Kriterier for behandlingsstop uafhængigt af ovenstående er dårligt belyste og den optimale behandlingsvarighed er derfor ukendt. Behandlingspause eller -ophør bør kun ske i samråd med den forløbsansvarlige læge og efter nøje drøftelse med patienten, fx efter 10 års stabilt forløb hos en ældre patient (>60 år) eller efter overgang til sekundær progressiv MS, hvor der er vedholdende progression uden attak eller MR-aktivitet

8. Graviditet og amning

GA kan efter individuel vurdering anvendes under hele graviditeten uden krav om særlig overvågning af fosteret eller den nyfødte. Eksponering via modermælken antages at være ubetydelig, da GA er peptidbaseret. GA kan anvendes under amning, når lav-moderat effektiv (”1. linje”) DMT skønnes indiceret.

Senest revideret: 11. marts 2025
Forfattere:  Stephan Bramow og Matthias Kant
Referenter: Jette Lautrup Frederiksen og Kristina Bacher Svendsen
Godkender: Tobias Sejbæk, Redaktionsgruppe B

Historiske forfattere: Annett Petersen

Definitioner

Basisprøver: Hæmoglobin, leukocytter/differentialtælling, trombocytter, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, kreatinin, natruim, kalium og TSH

CIS: ”Clinically isolated syndrome”= 1 attak uden objektivt eller paraklinisk bevis for disseminering i tid eller sted

DMT: “Disease-modifying treatment”

IFNβ: interferon-beta

NAb: Neutraliserende antistoffer

NNT: ”Number needed to treat”

1. Baggrund
Der findes to IFNβ-varianter:
– IFNβ-1b (Betaferon®/Extavia®)
– IFNβ-1a (Rebif®/Avonex®) , (Peginterferon beta-1a – Plegridy®)

Virkningsmekanismen af INFβ ved MS kendes ikke præcist. Det formodes, at IFNβ har en immunmodulerende effekt på produktionen og aktiviteten af cytokiner samt påvirkning af abnormiteter i T-celle funktionen. IFNβ hæmmer således proinflammatoriske cytokiner som Interferon-gamma, interleukin-1 og TNF-alfa og opregulerer inflammationshæmmende cytokiner som TGF-beta. IFNβ giver således en mild og reversibel immunmodulation.

NAb forekommer sjældnest ved Plegridy® og Avonex® og hyppigst ved Extavia®/Betaferon®. Da NAb mod én IFNβ-variant (over en vis titer og varighed) neutraliserer den kliniske effekt af samtlige IFNβ-varianter permanent tages højde for Nab-frekvens ved valg af IFNβ-variant.

INFβ bruges sjældent pga. og bivirkninger og begrænset virkningsgrad. Det er dog et nichepræparat i visse situationer som fx ”bridging” ved graviditet eller behov for ”washout” mellem stærkere virkende behandlinger. NNT=7 patient-år ved moderat aktiv MS, idet den årlige attakrate reduceres fra ca 0,40 til ca 0,25.  Længerevarende behandling (sjældent) forsinker udviklingen af permanente neurologiske udfald.

2. Indikation

• CIS (alle varianter fraset Plegridy ®)
• Attakvis MS (alle varianter)
• Sekundær progressiv MS med overlejrede attaker eller MR-aktivitet (Betaferon®/Extavia®)

3. Kontraindikationer

• Allergi over for interferoner
• Alvorlig depression og/eller selvmordstanker i anamnesen
• Stærkt nedsat leverfunktion

4. Interaktioner

• IFNβ nedsætter interferoner aktiviteten af cytokrom P450 i leveren. Forsigtighed tilrådes ved dårligt reguleret epilepsi.

5. Bivirkninger

Bivirkninger kan variere mellem IFNβ-varianterne men vurderes overordnet at være på samme niveau:

Hyppige injektionsrelaterede bivirkninger

• irritation, rødme og eventuelt smerte på injektionsstederne
• influenzalignende symptomer (feber, myalgi, artralgi og almen utilpashed)
• hovedpine, kvalme (Symptomerne kan mindskes ved behandling med fx ibuprofen eller paracetamol)

Sjældnere bivirkninger

• leverpåvirkning og thyroideapåvirkning
• lymfadenopati, anæmi, leukopeni, trombocytopeni, trombotisk mikroangiopati
• alopeci, urticaria
• depression, konfusion, angst, suicidaladfærd

6. Forløb og monitorering

• Før opstart tages basisprøver
• Ved opstart anbefales at følge titreringsskema for at mindske bivirkningerne
• Basisprøver efter 3 og 6 måneder og derefter hver 6. måned
• Klinisk kontrol og EDSS score 3-6 måneder efter opstart og herefter årligt eller ved behov Re-baseline MR- skanning 3-(6) måneder efter opstart og herefter årligt eller ved behov
• NAb måles efter 6, 12, 18 og 24 måneders behandling.
  • Hvis alle prøver har været negative, kan målingerne ophøre, fordi risikoen for at udvikle NAb efter mere end 2 års behandling er meget lille. Første positive prøve skal bekræftes efter mindst en måned.

7. Seponering og præparatskifte
Behandling bør ophøre/ændres

• Hvis patienten har udviklet NAb med høj titer (>100) ved to på hinanden følgende målinger

• • Ved titer på 20-100 (intermediær positiv) overvejes behandlingsskift også pga. få data/usikker effekt. NAB-analyse er tidskrævende og dyr, da det laves i udlandet

• Ved ALAT > 5 gange øvre normalgrænse eller stigende bilirubin
• Ved stigende ALAT, som når > 3 gange øvre normalgrænse (evt. pause og genoptagelse under tæt kontrol)
• Ved intolerable bivirkninger
• Ved svigtende samarbejde, manglende fremmøde til kontroller/blodprøvetagning eller anden svigt i compliance
• Overvej høj-effektiv DMT, hvis der konstateres attak eller MR-aktivitet
• Der er ikke behov for wash-out før evt. behandlingsskift
• Kriterier for behandlingsstop uafhængigt af ovenstående er dårligt belyste og den optimale behandlingsvarighed er derfor ukendt. Behandlingspause eller -ophør bør kun ske i samråd med den forløbsansvarlige læge og efter nøje drøftelse med patienten, fx efter 10 års stabilt forløb hos en ældre patient (>60 år) eller efter overgang til sekundær progressiv MS, hvor der trods INFβ er vedholdende progression uden attak eller MR-aktivitet

8. Graviditet og amning

IFNb kan efter individuel vurdering anvendes under hele graviditeten uden krav om særlig overvågning af fosteret eller den nyfødte. I visse dyreforsøg øgede IFNb abortrisikoen, men data tyder ikke på en øget abortrisiko blandt gravide kvinder. Eksponering via modermælken antages at være ubetydelig, da INFβ er peptidbaseret. IFNb kan anvendes under amning, når lavt-moderat effektiv (”1. linje”) DMT skønnes indiceret.

Senest revideret: 11-03-2025
Forfattere: Matthias Kant og Stephan Bramow
Referenter: Jette Lautrup Frederiksen og Kristina Bacher Svendsen
Godkender: Tobias Sejbæk, Redaktionsgruppe B