Formål:
At beskrive udredning og behandling af Paraneoplastiske Neurologiske Syndromer.

Baggrund:
Paraneoplastiske neurologiske syndromer har tidligere været anvendt om neurologiske syndromer med særlige kliniske fænotyper (f.eks. limbisk encefalitis eller subakut cerebellar degeneration) med samtidig forekomst af autoantistoffer rettet mod intracellulære antigener (f.eks. anti-Hu).

Den anvendte terminologi på området er ikke retvisende, da de paraneoplastiske encefalitter i sagens natur er autoimmune, og de autoimmune encefalitter ikke sjældent er paraneoplastiske. Man har derfor for nyligt ændret de diagnostiske kriterier. 

Klassifikation:
I de opdaterede diagnostiske kriterier deler man paraneoplastiske neurologiske syndromer i høj og intermediær risiko fænotyper.

Høj-risiko neurologiske fænotyper, blev tidligere benævnt ”klassiske” paraneoplastiske neurologiske syndromer, og omfatter i) encefalomyelitis, ii) limbisk encefalitis, iii) hurtig progredierende cerebellart syndrom, iv) opsoklonus-myoklonus syndrom, v) sensorisk neuropati/neuronopati, vi) enterisk neuropati (gastrointestinal pseudo-obstruktion) samt vii) Lambert-Eaton myastent syndrom.

Fælles for disse kliniske fænotyper er, at cancer er en vigtig udløsende faktor, og derfor skal patienterne altid udredes for en underliggende cancer.

Intermediær-risiko neurologiske fænotyper er karakteriseret ved, at relationen mellem klinik og autoantistoffer er erkendt, men er mindre pålidelig. De neurologiske syndromer i denne gruppe kan altså ses både med og uden underliggende cancer. Paraneoplastiske neurologiske syndromer skal især overvejes, hvis symptomerne progredierer hurtigt.

Fænotyperne er: i) Hjernestamme-encefalitis, ii) isoleret myelopati, iii) polyradikulitis, iv) Stiff-Person Spectrum Disorder samt v) Morvans syndrom.

Tabel 1: Risiko fænotyper ved paraneoplastiske neurologiske syndromer:

Association med autoantistoffer:
Neurale autoantistoffer er vigtige for at målrette udredningen for en underliggende cancer. Termen ”onkoneurale antistoffer” anvendes ikke, men er erstattet af ”høj risiko” autoantistoffer (>70% association til cancer) og intermediær risiko autoantistoffer (30-70% association til cancer) og lav-risiko autoantistoffer, hvor der er <30% association til cancer (Tabel 2).

Tabel 2: Oversigt over antistoffer, fænotyper og underliggende malignitet

*Caspr2 er kun intermediær risiko ved Morvan syndrom.

Forkortelser: AMPAR: alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionic acid receptor; ANNA: antineuronal nuclear antibody; Caspr2: contactin-associated perotein like 2; CRMP5: collapsing response-mediator protein 5: DNER: delta/notch-like epidermal growth factor-related receptor; DPPX: dipeptidyl peptidase-like protein: GABA: gamma-amino-buturic acid; GAD65: Glutamic acid decarboxylase 65kDa; GlyR: Glycine receptor: LGI1: Leucine-rich Glioma Inactivated 1; KLHL11: Klech-like protein 11; MAP1B: Microtubule associated protein 1B; mGluR: metabotropic glutamate receptor; NMDAR: N-Methyl-D-Aspartat receptor; PCA purkinje cell antibody; NSCLC: Ikke småcellet lungecancer: PERM: Progressiv encefalomyelitis med rigiditet og myoclonus: VGCC: Valtage-gated calcium channel. SCLC: Små-cellet lunge cancer.

Modificeret fra Graus et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 May 18;8(4):e1014.

Diagnostiske kriterier:

Kombinationen af klinisk fænotype, autoantistof, tilstedeværelse eller fravær af cancer og opfølgningsperiode anvendes til beregning af Paraneoplastisk Syndrom-Care score, som kan sandsynliggøre forekomsten af paraneoplastiske neurologiske syndromer (Tabel 3). Ved hjælp af denne score, kan et paraneoplastisk neurologisk syndrom hos den enkelte patient graderes som definitiv, sandsynlighed eller mulig. Man skal være opmærksom på, at anvendelse af Paraneoplastisk Syndrom-Care score, kan underestimere forekomsten af såkaldt seronegativ paraneoplastisk neurologisk syndrom, dvs. et paraneoplastisk neurologisk syndrom, hvor der ikke kan påvises et neuralt autoantistof i serum eller cerebrospinalvæske.

Tabel 3: Paraneoplastisk neurologisk syndrom-care score

Modificeret fra Graus F, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 May18;8(4):e1014.

Udredning:

MR-C skanning: Bør laves med følgende sekvenser: T1, T1 med kontrast, T2, FLAIR, DWI og ADC. Der kan ses forandringer, som er beskrevet under de enkelte syndromer nedenfor. Det skal dog bemærkes, at MR-C skanningen kan være normal.

EEG: EEG viser ved paraneoplastisk limbisk encefalitis ofte iktal eller lavfrekvent aktivitet i temporalregionen uni- eller bilateralt.

Neurofysiologi:
EMG og ENG kan være indiceret ved mistanke om affektion af det perifere nervesystem.

Autoantistoffer:
Både blod og CSV undersøges.

Udredning for malignitet: Typen af antistof er mere end det kliniske syndrom bestemmende for risiko og type af underliggende malignitet.

*I praksis anses FDG-PET som mere sensitiv end CT, hvorfor denne oftest foretrækkes som primære udredning.

Intet antistof, men høj-risiko fænotype:

Hvis man ikke finder autoantistoffer hos en patient med klassisk paraneoplastisk neurologisk syndrom,
screenes efter den mest sandsynlige underliggende tumor (se ovenfor). Hvis denne screening er
negativ, anbefales helkrops FDG-PET.

Hvis der ikke kan påvises en underliggende cancer:

Hvis screeningen er negativ hos patienter med paraneoplastisk neurologisk syndrom og høj-risiko
antistoffer, anbefales screeningsundersøgelse (se ovenfor) gentaget efter 3 måneder og som udgangspunkt herefter hver 6. måned i 4 år.

Andre relevante undersøgelser:

Hvis relevant bør det overvejes at udrede med hjerne FDG-PET, neuropsykologi, differential diagnostiske tests (f.eks. ANCA ved mistanke om vaskulitis, udredning for HIV, syfilis, LDH ved mistanke om lymfom eller intravaskulært lymfom, TSH samt metaboliske tests).

Behandling:

Figur: Steroid-responsive tilstande inkluderer faciobrachiale dystone anfald (FBDS), som ses ved anti-LGI1 encefalitis, autoimmun encefalitis under behandling med immun check-point inhibitorer, central demyelinisering, autoimmun anti-GFAP astrocytopati, chronic lymphocytic inflammation withg pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS) og steroid responsiv encefalopati associeret med autoimmun thyroiditis (SREAT – Tidligere Hashimotos encefalopati).
Relative kontraindikationer til steroid inkluderer ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes, akut mavesår eller svære adfærdsforstyrrelser, som forværres af steroidbehandling. Høj tromboembolisk risiko inkluderer patienter med kendt eller mistænkt cancersygdom, rygning, hypertension, diabetes, hyperlipidæmi og hyperkoagulable tilstande.

LGI1: Leucine-rich Glioma Inactivated 1; GFAP: Glial Fibrillary Acidic Protein; NORSE: New Onset Refractory Status Epilepticus; PNS: Paraneoplastisk Neurologisk Syndrom.
Modificeret fra: Abboud H, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021;0:1–12. doi:10.1136/jnnp-2020-325300

Onkologisk behandling:

Vigtigste prognostiske faktor er opsporing og behandling af underliggende cancer. Fjernelsen af svulsten, hvis muligt, er den vigtigste prognostiske faktor for patientens morbiditet og restlevetid.

Immunterapi:
Der er ingen sikker evidens for behandling med plasmaferese eller immunglobulin. Der findes dog kasuistiske beskrivelser, hvor behandlingseffekten har været god. Denne behandling kan også anvendes, hvis påviste antistof er rettet mod overflade antigener, hvor behandlingen har en mulighed for at kunne virke i modsætning til ved intracellulære antigener.

Følgende algoritmer kan anvendes:

1) Højdosis binyrebarkhormon (Methylprednisolon 1g iv i 5 dage) med peroral aftrapning.

Hvis ingen effekt heraf kan overvejes:

2) Intravenøs cyklofosfamid (750mg/m²) hver måned i 6 måneder eller tablet cyklofosfamid (2-3 mg/kg/dag)

Senest revideret: 17. august 2022
Forfattere: Morten Blaabjerg og Camilla Mærsk-Møller
Referenter: Daniel Kondziella og Henrik Boye Jensen
Godkendt af: NN, redaktionsgruppe E

Formål:
At beskrive det kliniske og parakliniske billede ved klassiske paraneoplastiske syndromer.
Lambert Eatons Myastene syndrom er beskrevet under ”Neuromuskulære transmissionssygdomme”.

For beskrivelse af udredning og behandling henvises til ”Klassiske Paraneoplastiske Syndromer: Diagnostik og behandling”.

Der er et betydeligt klinisk og behandlingsmæssigt overlap mellem klassiske paraneoplastiske encefalitter og autoimmun encefalitis udløst af antistoffer mod overfladiske/synaptiske antigener. Der henvises derfor til dokumentet ”Autoimmun encefalitis diagnostik og behandling”.

Forkortelser:
Paraneoplastisk limbisk encefalitis (PLE)
Subakut sensorisk neuropati (SSN)
Paraneoplastisk cerebellar degeneration (PCD)
Paraneoplastisk opsoklonus-myoklonus (-ataksi) (POM)
Paraneoplastisk perifer nerve hypereksitabilitetssyndrom (PNH)
Cerebrospinalvæske: CSV
Små-cellet lungecancer: SCLC 

Paraneoplastisk Limbisk Encefalitis (PLE)
Klinisk billede:  Subakut konfusion og hukommelsesproblemer. Evt. psykotiske symptomer med hallucinationer, paranoia og angst. Halvdelen har epileptiske anfald (temporallapsanfald).

CSV-fund:  Pleocytose, proteinforhøjelse og/eller oligoklonale bånd.

Antistoffer:  De hyppigste er:

• Anti-Hu: Pt. er ofte ældre end 40 år, det er ofte associeret med SCLC samt neuropati.
• Anti-Ma2: Ofte yngre (<40 år), overvægt af mænd (testiscancer). Ofte diencefale/hjernestammesymptomer (kan ses som ”ægte” hjernestammeencefalitis). MR-skanning er ofte med forandringer i hypothalamus, basalganglier, thalamus og øvre
  del af hjernestammen.
• Anti-CV2/CRMP5: Ofte associeret med thymom eller SCLC.

Cancer: SCLC (40%), testiscancer (20%), brystcancer (8%), Hodgkins lymfom, thymom og teratom.

MR skanning:  Abnorm hos 60%. Ofte hyperintensitet i mesiale temporallap på T2-vægtede sekvenser, sjældent med opladning.

FDG-PET:  Ved normal MR-skanning viser FDG-PET ofte øget aktivitet i den mesiale temporallap.

EEG:  Epileptiforme forandringer (45%) fra temporallap, samt ofte temporal/bitemporal lavfrekvent aktivitet.

Subakut Sensorisk Neuropati/Neuronopati (SSN)Klinisk billede:  Subakut og hurtig progression over uger, herefter ofte plateau.
Ofte asymmetrisk eller multifokal med involvering af overekstremiteter. Smerter og paræstesier med tab af dybdesensibilitet og dybe senereflekser med svær sensorisk ataksi ofte i en grad så stand- og gangfunktion mistes (dette er kardinalsymptomet), inkl. pseudoatetose.
Kan involvere ansigt, abdomen og thorax. Der kan ses autonom neuropati med pseudoobstruktion.

CSV-fund:  Pleocytose med/uden oligoklonale bånd, forhøjet protein.

Antistoffer:  De hyppigste er:

• Anti-Hu: SSN ses hos 74% med ”Anti-Hu syndrom”
• Anti-CV2/CRMP5: Er ofte associeret med thymom eller SCLC.

Cancer:  SCLC (70-80%), ovariecancer, brystcancer, Hodgkins lymfom eller sarkom.

ENG:  Abnorme sensoriske potentialer, som er svært reducerede eller manglende. Motorisk ledningshastighed kan være let påvirket.
Nervebiopsi: Kan i sjældne tilfælde bruges til differentiering fra multifokal neuropati ved vaskulitis.

Særlige forhold: Symptomatisk behandling af neuropatiske smerter efter gængse retningslinier, og autonom dysfunktion (Fludrocortison 0,1-0,1 mg/dag eller midodrine 2,5-10 mg 3 gange dagligt)

Paraneoplastisk Cerebellar Degeneration (PCD)
Klinisk billede:  Subakut pancerebellart syndrom.
Ofte startende med gangataksi og progression over dage/uger eller få måneder med svær trunkal og ekstremitetsataksi med dysartri og nystagmus, ofte i en grad så stand- og gangfunktion mistes.

 CSV-fund:  Inflammatorisk hos 60% (pleocytose og oligoklonale bånd).

Antistoffer:  De hyppigste er:

• Anti-Yo: Hyppigste antistof. Hos ældre kvinder ofte ovarie-, bryst-, eller gynækologisk cancer.
• Anti-Hu: Både mænd og kvinder. Ofte SCLC og ”Anti-Hu syndrome”.
• Anti-CV2/CRMP5: Ses hos 7%, især hos ældre mænd. Ofte også associeret med neuropati (60%).
• Anti-Tr: Hodgkins lymfom.
• Sjældnere: Anti-Ma2, Anti-Zig4, Anti-VGCC (Ofte associeret med LEMS)

Cancer:  Ovariecancer, brystcancer, SCLC eller Hodgkins lymfom.

MR-skanning:  Oftest normal, men med cerebellar atrofi i senere stadier.

Særlige forhold: Ingen større effekt af immunterapi, dog bedring hos enkelte patienter særligt ved anti-Tr og Hodgkins syndrom. Behandling af cerebellar ataksi med propranolol eller antiepileptika kan bedre tilstanden.

Paraneoplastisk Opsoklonus-myoklonus(-ataksi) (POM)
Klinisk billede: Irregulære øjenbevægelser i alle retninger (opsoklonus), intermitterende eller konstant. Ofte cerebellare tegn med gangataksi, samt ekstremitetsmyoklonus og encefalopati. Kan være attakvis.
Hos børn associeret med neuroblastom (ikke omfattet af dette dokument).

 CSV-fund:  Inflammatorisk (let pleocytose) og forhøjet protein.

Antistoffer: Ikke klart defineret onconeuralt antistof. Følgende kan ses: Anti-Hu, Anti-Ri, Anti-Amphiphysin og Anti-Ma2.

Cancer:  Lunge-, bryst- og gynækologisk cancer (ovarie og uterus). Beskrevet ved melanom, malignt fibrøst histiocytom, ovarieteratom, renalcellecarcinom og non-Hodgkins lymfom.

MR-skanning:  Oftest normal.
Særlige forhold: Enkelte beskrivelser af bedring efter immunterapi. Symptomatisk behandling af opsoklonus kan forsøges med antiepileptika, baklofen eller propranolol. Myoklonus kan forsøges behandlet med antiepileptika. POM kan ses ved andre tilstande, herunder neuroborreliose og postinfektiøst.

Paraneoplastisk perifer nerve hypereksitabilitetssyndrom (PNH).
Klinisk billede:  Oftest neuromyotoni, (Issacs’ syndrom). Spontan og konstant muskeloveraktivitet med trækninger og muskelkramper. Ofte med stivhed, pseudomyotoni, pseudotetani og kraftnedsættelse. Der ses ofte hyperhidrose (50%) og sensoriske forstyrrelser (33%). Der kan ses billede med limbisk encefalitis (Morvan syndrom, karakteriseret af insomni og massiv dysautonomi i kombination med PNH).

 EMG:  Neuromyotoni; kan hjælpe med differentiering fra andre årsager til muskeloveraktivitet.

Antistoffer:  Ofte mod proteiner associeret til den spændingsafhængige kaliumkanaler (LGI1 eller CASPR2). Oftest CASPR2. Ved fund af disse bør behandlingen følge beskrivelsen under autoimmun encefalitis.
Anti-Hu kan ses ved underliggende SCLC.

Cancer: Thymom med (12%) eller uden (3%) klinisk myastenia gravis. SCLC (7%). Sjældnere associeret med lungecarcinom, Hogkins lymfon og plastocytom.

 Særlige forhold: Ved fund af antistof mod spændingsafhængige kalium kanaler (VGKC: CASPR2) er der beskrevet effekt af plasmaferese og immunglobulin. Der henvises til behandlingsafsnittet i den nBV om autoimmun encefalitis.

Senest revideret: 01. april 2021
Forfattere: Morten Blaabjerg og Camilla Mærsk-Møller
Referenter: Daniel Kondziella og Henrik Boye Jensen
Godkendt af: NN, redaktionsgruppe E

Formål:
At beskrive det kliniske og parakliniske billede ved subtyper af autoimmune encefalitter.

For generelt udredning og behandling af autoimmun encefalitis henvises til: Udredning og behandling af autoimmun encefalitis.

Forkortelser:
AMPA – Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionic acid
APQ4 – Aquaporin 4
CASPR2 – Contactin-associated protein-like-2
DPPX – Dipeptidyl-peptidase-like protein-6
FBDS – Faciobrachiale dystone anfald
GABA – Gamma-aminobutyric acid
GAD65 – Glutamic acid decarboxylase
GFAP – Glial fibrillary acidic protein
HSV – Herpes simplex virus
LGI-1 – Leucine-rich glioma inactivated 1
MOG – Myelin oligodendrocyte glycoprotein
mGluR – Metabotrop glutamat receptor
NMDAR – Anti-N-Methyl-D-Aspartate receptor
PERM – Progressive Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus
SIADH – Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion
TPO – Thyroidea peroxidase
VGKC – Voltage gated potassium channel 

Primær NMDA-receptor encefalitis:
Karakteristisk sygdomsbillede.
Rammer hyppigst børn og yngre kvinder (medianalder 21 år).

Klinisk billede:
Prodromal fase: (70%): Hovedpine, feber, kvalme, opkast, diarre og øvre luftvejssymptomer.
Psykiatriske symptomer: Efter få dage (<2 uger) angst, søvnbesvær (kan være meget markant), paranoide eller grandiose vrangforestillinger, mani og derefter udvikles hos de fleste hukommelsesbevær.  Ofte disintegration af sprogfunktionen fra nedsat verbalt output over ekkolali (ofte med ekkopraksi) til mutisme.
Neurologiske symptomer: Nedsat reaktion på stimuli vekslende mellem agitation og katatoni. Bevægeforstyrrelser (perorale dyskinesier (hos unge personer i den rette kontekst nærmest patognomonisk) og dystoni) og autonom dysfunktion.

Autonome manifestationer er ofte hypertermi, taky- og bradykardi, hyper- og hypotension, hypersalivation, urininkontinens og erektil dysfunktion.

Tilstanden kan udvikle sig til en komatøs tilstand med centralt betinget hypoventilation, som ofte kræver respiratorbehandling.

Epileptiske anfald kan forekomme i alle stadier af sygdommen. Anfaldene kan være simple motoriske, komplekse partielle anfald eller debutere med status epilepticus. Tilstanden kan hos kvinder være associeret med ovarie teratom. Hyppigheden afhænger af køn, alder og etnicitet.

Diagnose:
Sandsynlig NMDAR encefalitis:
Alle tre kriterier skal være opfyldt:

1. Hurtigt indsættende (<3 mdr.) symptomer med mindst 4 af følgende 6 kernesymptomer:
   Abnorm (psykiatrisk) adfærd eller kognitiv dysfunktion
   ii. Dysfunktion af tale (talepres, nedsat verbalt output, mutisme)
   iii. Epileptiske anfald
   iv. Bevægeforstyrrelser, dyskinesi, eller rigiditet/abnorm posture
   v. Nedsat bevidsthed
   vi. Autonon dysfunktion eller central hypoventilation
2. Mindst et af følgende parakliniske fund
   EEG (fokal eller diffus lavfrekvent aktivitet, desorganisering eller epileptisk aktivitet eller Extreme Delta Brush
   ii. CSV pleocytose eller oligoklonale bånd
3. Udelukkelse af andre sandsynlige årsager.

Diagnosen kan også stilles ved fund af tre af ovenstående gruppe af symptomer, hvis der samtidig påvises teratom.

Sikker NMDAR encefalitis:
Diagnosen kan stilles ved fund af 1 eller mere af 6 symptomgrupper og samtidig fund af anti-NMDA IgG i CSV

Specielle parakliniske forhold:
MR skanning er normal hos op mod 1/3.
EEG kan (ofte i koma stadiet) vise ”Extreme delta brush”. Dette ansås for patognomonisk for NMDAR encefalitis (men kan også ses ved en række andre tilstande)
Påvisning af anti-NMDA IgA og/eller IgM i serum kan ikke sikkert associeret med NMDAR encefalitis.
I modsætning til andre autoimmune encefalitter kan der hos nogle ses en kraftig CSV pleocytose.

Sekundær NMDA-receptor encefalitis:
Der kan påvises anti-NMDAR IgG antistoffer få måneder efter en infektiøs encefalitis (typisk efter en herpes encefalitis).
Patienterne mistænkes ofte for relaps af infektiøs encefalitis, men er per definition HSV PCR-negative.
Debut kan være både det klassiske billede, men også et mildere forløb med forværring af kognitiv dysfunktion. Chorea ses ofte.

NMDA-receptor encefalitis kan også ses i relation til demyeliniserende sygdom med AQP4 eller MOG antistoffer.

Anti-LGI-1 (tidligere betegnet Anti-”VGKC” encefalitis)
LGI-1 encefalitis rammer hyppigst midaldrende og ældre personer (>40 år). Mænd:kvinde ratio 2:1.

Kliniske billede:
Limbisk encefalitis med konfusion, konfabulation og hukommelsesproblemer samt epileptiske anfald.
En mindre gruppe af patienterne udvikler hallucinationer, forstyrret søvnrytme og autonom dysfunktion.
Der er beskrevet et semiologisk nær patognomonisk anfaldsbillede kaldet faciobrachiale dystone anfald (FBDS). Det drejer sig om meget kortvarige stereotype dystone (toniske) trækninger i typisk ansigt og ipsilaterale arm, men kan ses kun at afficere ansigt, arm eller ben. Disse anfald er ofte svære at behandle med antiepileptisk medicin, men responderer på immunsuppressiv behandling.
FBDS opstår ofte som et isoleret fænomen flere uger før, patienten udvikler andre symptomer på anti-LGI-1 encefalitis.

Specielle parakliniske forhold:
Ca. 60% har en behandlingsrefraktær hyponatriæmi, som formodes at skyldes SIADH. Hyponatræmien kan bruges til monitorering af behandlingsrespons, f.eks. i det ambulante/post-stationære forløb

Anti-CASPR2 receptor encefalitis:
Klinisk billede:
Tilhører sammen med anti-LGI-1 gruppen antistoffer tidligere benævnt ”anti-VGKC”
Kan give limbisk encefalitis, sommetider som Morvan syndrom (se Paraneoplastiske tilstande (PNH)).

Anti-GABA-B receptor encefalitis:
Klinisk billede:
Limbisk encefalitis med fremtrædende epileptiske anfald (ofte status epilepticus) samt konfusion, hukommelsesproblemer, hallucinationer og ændret personlighed. Der kan ses opsoklonus-myoklonus og ataksi.
Cirka halvdelen har en underliggende cancersygdom, oftest små-cellet lungecancer. Der bør således undersøges for dette antistof hos patienter med SCLC med negativ anti-Hu.

Specielle parakliniske forhold:
Ofte har patienterne andre antistoffer (Thyroidea peroxidase (TPO), GAD65 eller Sox).

Anti-GABA-A receptor encefalitis:
Klinisk billede:
Ligner GABAB-encefalitis. Epileptiske anfald er fremtrædende, og en stor del af patienterne udvikler behandlingsrefraktær status epilepticus eller epilepsia partialis continua,
Prodromal fase med kognitive, affektive symptomer og nedsat hukommelse.
Er sjældent associeret med cancer.

Specielle parakliniske forhold:
MR viser ofte multifokale forandringer.
Andre antistoffer være positive herunder GAD65, TPO.

Anti-AMPA receptor encefalitis:
Klinisk billede:
Oftest midaldrende kvinder med limbisk encefalitis. Psykiatriske symptomer dominerende ved AMPA receptor encefalitis.
Tilstanden er ofte associeret med underliggende cancer involverende thymus, lunger eller bryst.

Anti-mGluR1,2 encefalitis (cerebellitis):
Klinisk billede:
Subakut cerebellar ataksi. Det er estimeret, at ca. 10% af patienter med idiopatisk cerebellar ataksi har antistoffer mod mGluR1. Et lignende syndrom er beskrevet med antistoffer mod Homer3 (postsynaptisk scaffolding protein associeret til mGluR1 og mGluR5), som derudover er ledsaget af hovedpine, kvalme og konfusion.

Anti-mGluR5 encefalitis:
Klinisk billede:
Limbisk encefalitis ved samtidig Hodgkins lymfom (kaldet Ophelia syndrom). Kan også debutere med mere encefalopatisk billede.

Anti-GAD65 encefalitis:
Klinisk billede:
Kan være limbisk encefalitis, stiff person syndrome eller cerebellar ataksi.
Ved anti-GAD65 autoimmun encefalitis er behandlingsrefraktære epileptiske anfald ofte fremtrædende, særligt hos yngre kvinder.
Tilstanden responderer dårligt på immunsupprimerende behandling, formentlig fordi GAD65 er et intracellulært protein.

Særlige parakliniske forhold:
Vigtigheden af påvist anti-GAD65 ved encefalitis eller anden neurologisk sygdom skal evalueres nøje med forbehold for mulige differential diagnoser. Den patologiske rolle af antistoffet er uklart og andre årsager bør ekskluderes. Ved GAD65 encefalitis bør titer være høj (>2000).
GAD65 findes som bifund ved andre autoimmune encefalitter (GABA-A og GABA-B) samt ved diabetes mellitus (type 1), og fund af positiv GAD65 skal altid foranledige undersøgelse for andre autoantistoffer. 

Anti-Glycin encefalitis (Progressive Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus, PERM):
Klinisk billede:
Hurtigt udviklet rigiditet, smertefulde muskelsammentrækninger, stimulus afhængig myoklonus, dobbeltsyn og autonom dysfunktion med sveden, takykardi og urinretention. Herudover er beskrevet angst, irritabilitet og aggressiv adfærd.

Anti-DPPX encefalitis:
Klinisk billede:
Progredierende encefalopati og hypereksitation såsom agitation, hallucinationer, myoklonus og epileptiske anfald. Et karakteristisk fund er forudgående svær diarre, som kan foranledige vægttab og udredning for malignitet eller infektionssygdom (f.eks. Mb. Whipple). Patienterne kan udvikle cerebellare symptomer som ataksi og nystagmus.

Anti-Iglon5 sygdom:
Klinisk billede:
Fremtrædende søvnforstyrrelser med abnorme bevægelser og adfærd, samt obstruktiv søvnapnø med stridor. Sygdommen synes at progrediere langsomt hos hovedparten af patienterne, og kan være forudgået af usikker gang, dysartri, dysfagi, ataksi og chorea. Differentialdiagnose til REM sleep behavior disorder og progressiv supranukleær parese, chorea, MND.

Neurexin-3α:
Klinisk billede:
Ligner NMDAR encefalitis. Overvejende yngre kvinder (median 44år).
Prodromal feber, hovedpine, eller gastrointestinale symptomer. Herefter konfusion, epileptiske anfald, nedsat bevidsthedsgrad. Nogle har orofaciale dyskinesier og udvikler behov for respiratorbehandling.

GFAP meningoencefalomyelitis:
Klinisk billede:
Median alder 42 år. Fremtrædende symptomer er hovedpine, subakut encefalopati, papillitis, myelitis, ortostatisk tremor og cerebellar ataksi.

Særlige parakliniske forhold:
Mere end 1/3 har underliggende cancer. Flere typer påvist. Karakteristisk MR billede med ”zebrastriber” – perivaskulær opladning.
Formentlig behov for længerevarende immunsuppression for at undgå relaps.

Senest revideret: 01. april 2021
Forfattere: Morten Blaabjerg, Camilla Mærsk-Møller
Referenter: Daniel Kondziella og Zsolt Illes
Godkendt af: NN, redaktionsgruppe B

Formål:
At beskrive klassifikation af autoimmun encefalitis. For udredning og behandling henvises til dokumentet ”Autoimmun encefalitis: Udredning og behandling”

Definitioner:
Autoimmun encefalitis beskriver en gruppe ikke-infektiøse inflammatoriske sygdomme med affektion af hjerneparenkym.

Sygdomsmekanismer:

Intracellulære antigener:
Encefalitis udløst af intracellulære antigener beskrives historisk som de klassiske paraneoplastiske syndromer (Se ”Klassiske paraneoplastiske tilstande: oversigt”) f.eks. paraneoplastisk limbisk encefalitis. Ved disse sygdomme destrueres nerveceller via et cytotoksisk T-celle respons. De påviste antistoffer (f.eks. anti-Hu) regnes som markører for underliggende cancersygdom.

Overfladiske/synaptiske antigener:
En relativt nylig beskreven gruppe sygdomme er autoimmune encefalitter med antistoffer rettet mod overfladiske/synaptiske antigener. Her er selve antistofferne patologiske. (Se subtyper af autoimmun encefalitis)

Andre antigener:
Ud over immunologisk reaktion mod nerveceller findes autoimmun encefalitis med antistoffer mod støtteceller herunder oligodendrocytter (anti-MOG) og astrocytter (Anti-APQ4 og anti-GFAP). For beskrivelse af anti-MOG og anti-APQ4 henvises til dokumenter om NMOSD.

Klassifikation:
Autoimmun encefalitis kan klassificeres efter 1) anatomisk lokalisation; 2) serologiske fund og 3) ætiologi.

Senest revideret: 03. marts 2021
Forfattere: Morten Blaabjerg, Camilla Mærsk-Møller
Referenter: Daniel Kondziella og Zsolt Illes
Godkendt af: NN, redaktionsgruppe B

Forkortelser:
AMPA – Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionic acid
CASPR2 – contactin-associated protein-like-2
D2 – Dopamine receptor 2
DPPX – Dipeptidyl-peptidase-like protein-6
GABA – Gamma-aminobutyric acid
GAD65 – Glutamic acid decarboxylase
GFAP – Glial fibrillary acidic protein
LGI-1 – Leucine-rich glioma inactivated 1
mGluR – Metabotrop glutamat receptor
NMDAR – Anti-N-Methyl-D-Aspartate receptor

Symptomer:
Autoimmun encefalitis bør mistænkes hos patienter med subakut (<12 uger) udviklet konfusion, amnesi, psykose og epileptiske anfald uden kendt epilepsi.
Mange autoimmune encefalitter giver limbisk encefalitis (subakut amnesi, psykose og epileptiske anfald), men flere har et selvstændigt sygdomsbillede.

For kort beskrivelse af karakteristika for de enkelte undertyper henvises til dokumenterne
1) Autoimmun encefalitis subtyper
2) Paraneoplastiske syndromer: Oversigt

Diagnose:
Diagnose af de enkelte subtyper kræver påvisning af pågældende IgG antistof i CSV og/eller serum (f.eks. anti-NMDA-receptor). Påviste antistoffer skal korrespondere med et relevant klinisk billede.

For påvisning af antistoffer rettet mod overfladiske/synaptiske antigener anvendes celle-baserede assays. Disse kan påvise et panel af kendte antistoffer. En positiv prøve bør suppleres med et valideringsassay (indirekte immunfluorescens på hjernevæv eller levende nerveceller). Dette er særligt vigtigt også ved seronegativ autoimmun encefalitis, hvor det cellebaserede assay per definition vil være negativt.

Da antistofsvar ofte vil tage 1-2 uger kan følgende operationelle kriterier anvendes m.h.p. opstart af relevant behandling.

Kriterier for sandsynlig autoimmun encefalitis
Alle 3 kriterier skal være opfyldt:

1. Subakut (<12 uger) hastigt progredierende tab af hukommelse, bevidsthedsændring (tab eller ændring af bevidsthedsniveau eller ændret personlighed) og/eller psykiatriske symptomer.
2. Mindst 1 af følgende:
   i. Nytilkomne fokale udfald
   ii. Epileptiske anfald uden kendt epilepsi
   iii. CSV pleocytose (>5 leukocytter)
   iv. MR-C forenelig med encefalitis (f.eks. temporale hyperintensiteter
   i mesiale temporallap enten uni- eller bilateralt)
3. Udelukkelse af anden sandsynlig årsag

Kriterier for sikker autoimmun encefalitis
Alle 4 kriterier skal være opfyldt:

1. Subakut (<12 uger) hastigt progredierende tab af arbejdshukommelse, epileptiske anfald og/eller psykiatriske symptomer som sandsynliggør involvering af limbiske strukturer
2. Bilateral T2/FLAIR hyperintensiteter i mesiale temporallap*
3. Mindst 1 af følgende:
   CSV pleocytose (>5 leukocytter)
   ii. EEG med epileptisk eller slow-wave aktivitet involverende temporallapper.
4. Udelukkelse af anden sandsynlig årsag

*Hvis MR-C er normal kan dette punkt erstattes af FDG-PET hypermetabolisme i samme region

Kriterier for seronegativ, men sandsynlig encefalitis

Alle 4 kriterier skal være opfyldt:

1. Subakut (<12 uger) progredierende tab af arbejdshukommelse, ændret adfærd eller psykiatriske symptomer
2. Eksklusion af veldefinerede autoimmune encefalitsyndromer (F.eks. typisk limbisk encefalitis, Bickerstaff’s hjernestamme encefalitis, ADEM)
3. Ingen påviste velkarakteriserede antistoffer i serum eller CSV og mindst 2 af følgende:
4. i) MR-forandringer som indikerer autoimmun encefalitis
5. ii) CSV pleocytose, CSV-specifikke oligoklonale band eller forhøjet IgG index, eller begge

iii) Hjernebiopsi med inflammatoriske infiltrater og eksklusion af andre sygdomme (f.eks. tumor).

4. Eksklusion af andre årsager.

Udredning:
CSV-undersøgelse:
Celletal, protein, glukose, albumin, IgG-index, oligoklonale bånd, virus panel, specifikke IgG autoantistoffer. CSV kan være normal. Hos øvrige findes let monocytær pleocytose og let proteinforhøjelse, eventuelt med tilstedeværelse af oligoklonale bånd. Ved NMDA-receptor encefalitis kan der også forekomme en moderat til kraftig pleocytose sv.t. 2-300 celler. Det er vigtigt at teste både CSV og serum for autoantistofferne, da de i sjældne tilfælde kun er tilstede i en af de to.

MR-C skanning:
Følgende sekvenser: T1, T1 med kontrast, T2, FLAIR, DWI og ADC.
MR kan være normal.
Ofte hyperintensitet i temporallappen uni- eller bilateralt på T2/FLAIR og DWI sekvenser (men NMDAR encefalitis har ofte kortikal involvering ekstratemporalt). Dette fund kan konfirmere en sikker diagnose selv uden antistoffer.
Enkelte har mere specifikke MR-fund (se under enkelte subtyper).

Hjerne FDG-PET:

Ved normal MR-skanning kan hjerne FDG-PET vise multifokale forandringer forenelig med autoimmun encefalitis. De bedst beskrevne mønstre er temporal hypermetabolisme ved limbisk encefalitis og parietooccipital hypometabolisme ved NMDA-receptor encefalitis.

EEG:
EEG viser ofte fokal lavfrekvent aktivitet frontotemporalt, uni- eller bilateralt. Ved epileptiske anfald ses ofte paroksystiske forandringer.

Udredning for paraneoplasi:
CT skanning af thorax, abdomen og bækken, og hvis denne er uden fund af malignitets suspicio anbefales en helkrops PET-CT skanning, hvis muligt.
Specifik cancerudredning (f.eks. Ultralyd testikler hos yngre mænd) bør overvejes i henhold til typiske cancerformer ved de enkelte undertyper. Undersøgelserne bør gentages hvis normale (se Paraneoplastiske tilstande).

Andre relevante undersøgelser:

• Standard biokemi i blod.
• Differential diagnostiske tests ved klinisk mistanke (systemiske antistoffer, ANA/ANCA, SSA/SSB (vaskulit, lupus, Sjögren), AQP4, anti-MOG, LDH (lymfom), testning for HIV og syfilis, cytologisk og flowcytometrisk analyse af CSV, måling af TSH, T3 og T4, TPO antistof),
• Neuropsykologisk vurdering af patienterne enten som regelret neuropsykologisk undersøgelse eller som bedside undersøgelse (MMSE/MoCA).

Behandling:
Behandlingen er 3-delt – Der henvises til ”Flowchart for behandling af autoimmun encefalitis”

• Behandling af eventuel underliggende cancer
• Immunsuppressiv behandling
• Symptomatisk behandling

Behandling af underliggende cancer:

Ved påvisning af underliggende cancer har behandling af denne høj prioritet, da canceren formodes at vedligeholde den immunologiske reaktion.

Immunsuppressiv behandling:

Ved stærk mistanke eller konfirmeret autoimmun encefalitis iværksættes immunsuppresiv behandling.

Behandlingen inddeles i:

1. i) 1. linje behandling: IV steroid, IVIG og plasmaferese (PLEX)
2. ii) 2. linje behandling: Rituximab og cyclofosfamid

Ved stærk mistanke eller konfirmeret autoimmun encefalitis med påvist cancer:

• Der opstartes med onkologisk behandling og IV steroid (F.eks. Solu-Medrol 1g/dag i 5 dage med kort peroral aftrapning).
• Ved manglende effekt (2 uger) og påvist intracellulært antigen overvejes cyclofosfamid (750 mg/m²) hver måned i 6 mdr.
• Ved manglende effekt og påvist overfladisk/synaptisk antigen suppleres med IVIG (2g/kg fordelt over 5 dage) eller plasmaferese (5-10 behandlinger over 10-20 dage). Ved manglende effekt af dette overvejes Rituximab (1 gram efterfulgt af yderligere 1 gram efter 14 dage eller 375 mg/m² hver uge i 4 uger). Ved manglende effekt af dette overvejes cyclofosfamid.

Ved stærk mistanke eller konfirmeret autoimmun encefalitis uden påvist cancer:

Ved milde til moderate symptomer opstartes med IV steroid i monoterapi (Solu-Medrol 1g/dag i 5 dage med peroral aftrapning). Denne behandling vil ofte være sufficient også til patienter med faciobrachiale dystone anfald alene, autoimmun encefalitis induceret af immun checkpoint inhibitorer eller steroid-responsiv encefalitis med autoimmun thyroiditis (SREAT).

Ved manglende effekt suppleres med IVIG eller plamaferese som beskrevet ovenfor.

Ved svære symptomer (f.eks. NMDAR encefalitis, svær dysautonomi eller nyopstået refraktorisk status epilepticus) startes med både IV steroid og IVIG eller plasmaferese. Valget mellem IVIG og plasmaferese baseres på risikovurdering af den enkelte patient.

Ved manglende effekt (2 uger) af ovenstående opstartes med rituximab, og hvis dette er uden effekt kan suppleres med cyclofosfamid.

Såfremt både 1. og 2. linjebehandling er uden effekt kan behandling med IL6-hæmmer eller bortezomib overvejes. Dette er dog eksperimentelt.

Steroidbesparende behandling:

Der er ikke studier for anvendelse af steroidbesparende behandling.

Symptomatisk behandling:
For behandling af symptomatisk epilepsi, psykiatriske symptomer, elektrolytforstyrrelser og intensiv terapi henvises til relevante retningslinie. Derudover bør overvejes hurtig igangsættelse af genoptræning, talepædagogisk vejledning og et neuropsykologisk forløb hvis klinisk relevant.

Senest revideret: 01. april 2021
Forfattere:  Morten Blaabjerg og Camilla Mærsk-Møller
Referenter: Daniel Kondziella og Zsolt Illes
Godkendt af: NN, redaktionsgruppe B