MS: Multipel sklerose

EDSS: Expanded Disability Status Scale

T25FW: Timed 25-Foot Walk Test.

MSWS-12: 12-Item Multiple Sclerosis Walking Scale

OCT2: Organisk kationstransporter 2

BAGGRUND

Fampridin er en kaliumkanal-blokker som anvendes og er indiceret til forbedring af gangfunktionen hos patienter med MS og EDSS mellem 4 til 7.

Omkring 40 % af patienter responderer på behandlingen. Derfor foretages testbehandling inden behandlingsopstart med henblik på identificering af responders.

VIRKNINGSMEKANISME

Fampridin udøver sin effekt ved at blokere spændingsafhængige kalium-kanaler i centralnervesystemet. I de demyeliniserede segmenter af aksoner blotlægges kalium-kanaler, hvilket leder til lækage af kaliumstrømme og hyperpolarisering af aksonet. Herved opstår aksonal ledningsblok som fører til neurologiske deficits. Fampridin blokerer kalium-kanaler og minimerer derfor kaliumstrømme ud af aksonet, hvorfor aktionspotentialet forstærkes i de demyeliniserede aksoner.

Da fampridin er fedtopløseligt, kan det passere blod-hjerne-barrieren. 90% filtreres uomdannet gennem nyrerne, time to peak plasma concentration er cirka 3,5 timer og plasmahalveringstiden er cirka 6 timer.

BEHANDLINGSFORLØB

• Inden behandlingsstart skal gangtesten T25FW udføres, spørgeskemaet MSWS-12 udfyldes og der skal tages basisblodprøver inkl. nyretal. Herefter kan behandling med fampridin påbegyndes (10 mg 2 gange dagligt med 12 timers mellemrum, anbefales indtaget forskudt af et måltid). Ovennævnte tests benyttes som baseline for fremtidige tests.
• På 13. til 14. dagen efter behandlingsopstart gentages T25FW og MSWS-12. Ved forbedring ≥ 20% på T25FW og/(eller) ≥ 4 points på MSWS-12 kan patienten klassificeres som responder og overgå til fast behandling med uændret dosis.
• Patienter i behandling med fampridin bør testes årligt med T25FW og MSWS-12 for at sikre den fortsatte effekt. Derudover skal der tages årlige blodprøver for at monitorere nyrefunktionen. Såfremt patienten giver udtryk for tvivl af effekt eller resultat ikke er ≥ 20% på T25FW og/(eller) ≥ 4 points på MSWS-12 i forhold til baseline, kan fampridin pauseres i en uge. Herefter gentages tests, hvor forværring ≥ 20% på T25FW og ≥ 4 points på MSWS-12 tolkes som udtryk for fortsat effekt.

Virkningsmekanisme for fampridin

(A) Det demyeliniserede akson med lækage af kaliumstrømme fra blotlagte kalium-kanaler fører til hyperpolarisering af membranpotentiale over aksonet. Membranpotentialet bliver derfor mere negativt og kommer længere væk fra tærskelværdien, hvilket fører til aksonal ledningsblok og nedsat/manglende synaptisk transmission.

(B) Fampridin blokerer de blotlagte kalium-kanaler og minimerer lækage af kaliumstrømme, hvorfor membranpotentiale kommer tættere på tærskelværdien i forhold til tidligere. Aktionspotentialernes varighed og amplitude øges og synaptisk transmission forbedres.

KONTRAINDIKATIONER

• Kendt epilepsi
• Samtidig behandling med andre lægemidler der indeholder fampridin.
• Moderat eller svær nyreinsufficiens (glomerulær filtrationsrate <50 ml/min).
• Samtidig behandling med lægemidler som hæmmer OCT2 (f.eks. Cimetidin).

FORSIGTIGHEDSREGLER

• Samtidig behandling med andre lægemidler som er substrater for OCT2 (f.eks. Carvedilol, Propranolol og Metformin).
• Ved epileptisk anfald samtidigt med behandling med fampridin, skal behandlingen afbrydes.
• Forsigtighed ved kardiovaskulære sygdomme, især ved hjerterytme- og ledningsforstyrrelser.
• Ved behandling med fampridin skal regelmæssig kontrol af nyretal udføres ved let nyreinsufficiens og hos ældre.
• Øget risiko for fald i 1 til 2 måneder efter behandlingsopstart. Ganghjælpemidler bør optimeres inden opstart.

BIVIRKNINGER

Urinvejsinfektioner, svimmelhed, balanceproblemer, paræstesier (inkl. forværring af trigeminusneuralgi), søvnløshed, hovedpine, tremor, kvalme, opkastninger, obstipation, virale infektioner, rygsmerter.

GRAVIDITET OG AMNING

Bør ikke anvendes under graviditet og amning

Seneste revideret: 15.10.2025

Forfattere: Sepehr Mamoei, Matthias Kant

Referenter: Peter Vestergaard Rasmussen

Godkendt af: Finn Sellebjerg, redaktionsgruppe B

Definitioner:

APC: Antigenpræsenterende celler

a-PIR: Akut post-injektionsreaktion (tidligere kaldet akut systemisk reaktion)

Basisprøver: Hæmoglobin, leukocytter/differentialtælling, trombocytter, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, kreatinin, natruim, kalium og TSH

CIS: ”Clinically isolated syndrome”= 1 attak uden objektivt eller paraklinisk bevis for disseminering i tid eller sted

DMT: ”Disease-modifying treatment”

EDSS: Expanded Disability Status Score

MBP: Myelin basisk protein: Findes i myelinet og tænkes at være et af flere mulige auto-antigener ved MS

NNT: Number needed to treat.

Tidlig attakvis MS: 1 attak samt disseminering i tid og sted (fund på MR og i CSV)

Kommentar: Pga. liberalisering af MS-kriterier omfatter CIS-data patienter, som i dag ville have fået MS diagnosen. Derfor anvendes ”CIS/tidlig attakvis MS” nedenfor.

1. Baggrund

Glatirameracetat (GA) findes i to præparationer: 20 mg s.c. 1 x dagligt (Copemyl® eller Copaxone®) og 40 mg s.c. 3 x pr uge (Copaxone®). Præparationerne er klinisk ligeværdige.

GA består af syntetiske peptider, som ligner en del af MBP. Virkningsmekanismen er ikke endelig fastlagt, men GA menes i periferien at regulere T-celler og APC samt interaktionen mellem B- og T-celler. Regulatoriske lymfocytter tænkes herefter at passere blod-hjerne-barrieren og ved såkaldt by-stander effekt at frigøre regulatoriske cytokiner i CNS. GA formodes således at dæmpe det auto-immune respons mod myelinet. Det er bruges sjældent pga. bivirkninger og begrænset virkningsgrad. GA bruges dog af og til ved behov for behandling gennem en graviditet.

Ved CIS/tidlig RRMS reduceres risikoen for nyt attak over 2 år fra 43 til 25% (NNT=11 patient-år). Ved moderat aktiv RRMS er NNT= 7 patient-år for at undgå 1 attak, idet den årlige attakrate reduceres fra ca. 0,40 til ca. 0,26. Ved CIS/tidlig RRMS reduceres nye T2 og gadolinium-opladende MR-læsioner med ca 50%.

2. Indikation

Begge GA-varianter er indiceret til CIS og attakvis MS.

3. Kontraindikationer

• Overfølsomhed mod mannitol.
• Tidligere anafylaktisk reaktion under GA

4. Forsigtighedsregler

• Kardiel sygdom pga risikoen for a-PIR, se nedenfor
• Tidligere a-PIR under GA pga. overlap med anafylaktiske symptomer, se nedenfor
• Der er Ingen kendte farmakologiske interaktioner

5. Bivirkninger (udvalgte)

• I op til 70% % ses rødme, ømhed eller induration på injektionsstederne. Det varierer i sværhedsgrad og er hyppigste grund til behandlingsophør
• Sjældnere udvikles kosmetisk generende lipoatrofi. Meget sjældent (<1%) er hudnekrose beskrevet
• Reversibel leverpåvirkning ses i 1-10 %
  • Meget sjældne tilfælde med transplantationskrævende leversvigt
• Angst, depression psykisk labilitet, abnorme drømme
• aPIR: I op til 30 % (10-15 % pr år) ses én eller flere af følgende
  • Vasodilatation/flushing, dyspnø, palpitationer/takykardi
    • Oftest selvlimiterende over få min
    • Enkeltstående og milde/få min varende episoder behøver ikke medføre seponering
    • Ved gentagne eller mere alvorlige/langvarige symptomer anbefales, at patienten afbryder behandlingen og kontakter klinikken
    • Da der er overlap med sjældnere men mere farlige anafylakiske reaktioner ringes 112, hvis symptomerne ikke går hurtigt over
  • Anafylaksi (1/1000-1/100): Fx urticaria, kløe, globulusfornemmelse
    • Indlæggelseskrævende Quincke’s ødem, dyspnø og blodtryksfald meget sjældent, men beskrevet både med og uden anti-GA IgE
    • Dødsfald har været beskrevet og medført en ”black box warning” i produktresumé:
    • Ved mistanke om anafylaksi skal patienten straks søge akut behandling, afbryde GA- behandlingen og kontakte klinikken
    • Hvis symptomer ikke går hurtigt over ringes 112

6.   Forløb og monitorering

• Før opstart tages basisprøver. Patientinformation vedr. hudreaktioner og risiko for a-PIR og anafylaksi bør dokumenteres
• Basisprøver efter 3 og 6 måneder og derefter hver 6. måned
• Klinisk kontrol og EDSS score 3-6 måneder efter opstart og herefter årligt eller ved behov
• Re-baseline MR- skanning 3-(6) måneder efter opstart og herefter årligt eller ved behov

7. Seponering og præparatskifte

• Ved ALAT > 5 gange øvre normalgrænse eller stigende bilirubin
• Ved stigende ALAT, som når > 3 gange øvre normalgrænse (evt. pause og genoptagelse under tæt kontrol)
• Ved intolerable bivirkninger
• Ved svigtende samarbejde, manglende fremmøde til kontroller/blodprøvetagning eller anden svigt i compliance
• Overvej høj-effektiv DMT, hvis der konstateres attak eller MR-aktivitet
• Der er ikke behov for wash-out før evt. behandlingsskift
• Kriterier for behandlingsstop uafhængigt af ovenstående er dårligt belyste og den optimale behandlingsvarighed er derfor ukendt. Behandlingspause eller -ophør bør kun ske i samråd med den forløbsansvarlige læge og efter nøje drøftelse med patienten, fx efter 10 års stabilt forløb hos en ældre patient (>60 år) eller efter overgang til sekundær progressiv MS, hvor der er vedholdende progression uden attak eller MR-aktivitet

8. Graviditet og amning

GA kan efter individuel vurdering anvendes under hele graviditeten uden krav om særlig overvågning af fosteret eller den nyfødte. Eksponering via modermælken antages at være ubetydelig, da GA er peptidbaseret. GA kan anvendes under amning, når lav-moderat effektiv (”1. linje”) DMT skønnes indiceret.

Senest revideret: 11. marts 2025
Forfattere:  Stephan Bramow og Matthias Kant
Referenter: Jette Lautrup Frederiksen og Kristina Bacher Svendsen
Godkender: Tobias Sejbæk, Redaktionsgruppe B

Historiske forfattere: Annett Petersen

Definitioner

Basisprøver: Hæmoglobin, leukocytter/differentialtælling, trombocytter, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, kreatinin, natruim, kalium og TSH

CIS: ”Clinically isolated syndrome”= 1 attak uden objektivt eller paraklinisk bevis for disseminering i tid eller sted

DMT: “Disease-modifying treatment”

IFNβ: interferon-beta

NAb: Neutraliserende antistoffer

NNT: ”Number needed to treat”

1. Baggrund
Der findes to IFNβ-varianter:
– IFNβ-1b (Betaferon®/Extavia®)
– IFNβ-1a (Rebif®/Avonex®) , (Peginterferon beta-1a – Plegridy®)

Virkningsmekanismen af INFβ ved MS kendes ikke præcist. Det formodes, at IFNβ har en immunmodulerende effekt på produktionen og aktiviteten af cytokiner samt påvirkning af abnormiteter i T-celle funktionen. IFNβ hæmmer således proinflammatoriske cytokiner som Interferon-gamma, interleukin-1 og TNF-alfa og opregulerer inflammationshæmmende cytokiner som TGF-beta. IFNβ giver således en mild og reversibel immunmodulation.

NAb forekommer sjældnest ved Plegridy® og Avonex® og hyppigst ved Extavia®/Betaferon®. Da NAb mod én IFNβ-variant (over en vis titer og varighed) neutraliserer den kliniske effekt af samtlige IFNβ-varianter permanent tages højde for Nab-frekvens ved valg af IFNβ-variant.

INFβ bruges sjældent pga. og bivirkninger og begrænset virkningsgrad. Det er dog et nichepræparat i visse situationer som fx ”bridging” ved graviditet eller behov for ”washout” mellem stærkere virkende behandlinger. NNT=7 patient-år ved moderat aktiv MS, idet den årlige attakrate reduceres fra ca 0,40 til ca 0,25.  Længerevarende behandling (sjældent) forsinker udviklingen af permanente neurologiske udfald.

2. Indikation

• CIS (alle varianter fraset Plegridy ®)
• Attakvis MS (alle varianter)
• Sekundær progressiv MS med overlejrede attaker eller MR-aktivitet (Betaferon®/Extavia®)

3. Kontraindikationer

• Allergi over for interferoner
• Alvorlig depression og/eller selvmordstanker i anamnesen
• Stærkt nedsat leverfunktion

4. Interaktioner

• IFNβ nedsætter interferoner aktiviteten af cytokrom P450 i leveren. Forsigtighed tilrådes ved dårligt reguleret epilepsi.

5. Bivirkninger

Bivirkninger kan variere mellem IFNβ-varianterne men vurderes overordnet at være på samme niveau:

Hyppige injektionsrelaterede bivirkninger

• irritation, rødme og eventuelt smerte på injektionsstederne
• influenzalignende symptomer (feber, myalgi, artralgi og almen utilpashed)
• hovedpine, kvalme (Symptomerne kan mindskes ved behandling med fx ibuprofen eller paracetamol)

Sjældnere bivirkninger

• leverpåvirkning og thyroideapåvirkning
• lymfadenopati, anæmi, leukopeni, trombocytopeni, trombotisk mikroangiopati
• alopeci, urticaria
• depression, konfusion, angst, suicidaladfærd

6. Forløb og monitorering

• Før opstart tages basisprøver
• Ved opstart anbefales at følge titreringsskema for at mindske bivirkningerne
• Basisprøver efter 3 og 6 måneder og derefter hver 6. måned
• Klinisk kontrol og EDSS score 3-6 måneder efter opstart og herefter årligt eller ved behov Re-baseline MR- skanning 3-(6) måneder efter opstart og herefter årligt eller ved behov
• NAb måles efter 6, 12, 18 og 24 måneders behandling.
  • Hvis alle prøver har været negative, kan målingerne ophøre, fordi risikoen for at udvikle NAb efter mere end 2 års behandling er meget lille. Første positive prøve skal bekræftes efter mindst en måned.

7. Seponering og præparatskifte
Behandling bør ophøre/ændres

• Hvis patienten har udviklet NAb med høj titer (>100) ved to på hinanden følgende målinger

• • Ved titer på 20-100 (intermediær positiv) overvejes behandlingsskift også pga. få data/usikker effekt. NAB-analyse er tidskrævende og dyr, da det laves i udlandet

• Ved ALAT > 5 gange øvre normalgrænse eller stigende bilirubin
• Ved stigende ALAT, som når > 3 gange øvre normalgrænse (evt. pause og genoptagelse under tæt kontrol)
• Ved intolerable bivirkninger
• Ved svigtende samarbejde, manglende fremmøde til kontroller/blodprøvetagning eller anden svigt i compliance
• Overvej høj-effektiv DMT, hvis der konstateres attak eller MR-aktivitet
• Der er ikke behov for wash-out før evt. behandlingsskift
• Kriterier for behandlingsstop uafhængigt af ovenstående er dårligt belyste og den optimale behandlingsvarighed er derfor ukendt. Behandlingspause eller -ophør bør kun ske i samråd med den forløbsansvarlige læge og efter nøje drøftelse med patienten, fx efter 10 års stabilt forløb hos en ældre patient (>60 år) eller efter overgang til sekundær progressiv MS, hvor der trods INFβ er vedholdende progression uden attak eller MR-aktivitet

8. Graviditet og amning

IFNb kan efter individuel vurdering anvendes under hele graviditeten uden krav om særlig overvågning af fosteret eller den nyfødte. I visse dyreforsøg øgede IFNb abortrisikoen, men data tyder ikke på en øget abortrisiko blandt gravide kvinder. Eksponering via modermælken antages at være ubetydelig, da INFβ er peptidbaseret. IFNb kan anvendes under amning, når lavt-moderat effektiv (”1. linje”) DMT skønnes indiceret.

Senest revideret: 11-03-2025
Forfattere: Matthias Kant og Stephan Bramow
Referenter: Jette Lautrup Frederiksen og Kristina Bacher Svendsen
Godkender: Tobias Sejbæk, Redaktionsgruppe B