Formål

Klassifikation og diagnostik af Myasthenia gravis (MG) og Lambert Eaton Myastent syndrom (LEMS).

Definition
Antistofmedieret autoimmun sygdom rettet imod transmembranale proteiner ved den neuromuskulære synapse.

Forekomst
Prævalens 13-15 pr 100.000, ca. 800 i DK. Optræder i alle aldersgrupper. I yngre aldersgrupper, overvægt af kvinder (3:1). I ældre aldersgrupper (>50 år) er der ingen sikker kønsforskel.

Inddeling, antistoffer

• Myasthenia gravis.
  • AChRs: Acetylcholin receptor antistoffer.
  • MuSK: Muskel specifikke kinaser.
  • Øvrige: Low-density lipoprotein receptor-relateret protein 4 (LRP4), titin og ryanodin.
• Lambert Eaton Myastent syndrom.
  • VGCCs: Spændingsafhængige calciumkanaler.
• Kongenit myastenit syndrom.
  • CMS: Kongenitte myastene syndromer med præsynaptiske defekter.

LEMS

Ses som myasteni-lignende syndrom hos patienter med malign lidelse eller bindevævssygdom, oftest småcellet lungecancer (42 %), andre karcinomer, sarkomer (5 %). LEMS kan ses ved andre sygdomme: perniciøs anæmi, Mb Sjøgren, juvenil diabetes mellitus og cøliaki. I halvdelen af tilfældene ingen ledsagende eller underliggende comorbiditet.

Myasthenia gravis ¹

Autoimmun lidelse med IgG antistoffer mod acetylcholinreceptorer i den postsynaptiske membran. 80 % har abnormiteter i thymus, heraf ca. 15 % i form af thymom. Er ikke arvelig; men øget forekomst kan ses ved visse HLA undertyper (HLA-A1, HLA-B8 og HLA-DR3).

Inddeling

1. Okulær MG.
2. Generaliseret MG.
   1. Mild, god effekt af medicin, ingen eller langsom progression og ingen myastene kriser.
   2. Moderat, svær affektion af bulbære og skeletale muskler og dårligere effekt af medicinsk behandling, men ingen myastene kriser.
   3. Svær generaliseret MG, med myastene kriser.

Myasten krise

Hurtig progression, svære symptomer inkl. respirationspåvirkning, oftest udløst af infektion, kirurgisk indgreb, graviditet eller manglende effekt af medicinsk behandling. Respiratorbehandling nødvendig. Behandling af dette er en højt specialiseret funktion, som foregår i København, Odense og Århus.

Yderligere klassifikation efter MGFA-Klassifikation af MG²

• MGFA- klasse I dækker over okulær MG.
• MGFA-klasse II-V dækker over generaliseret MG i forskellig sværhedsgrad.

Diagnostik

Antistof-undersøgelse

• • • Acetylcholinreceptor antistof: Ved generaliseret myasteni er prøven positiv hos 85 %. Ved ren okulær affektion er prøven positiv hos ca. 50 %.
    • Anti-MuSK: Optræder kun hos 2-3 % af alle myasteni-patienter og kun ved manglende acetylcholinreceptor antistof. Klinisk ses typisk svære bulbære udfald med tungeatrofi. Der er dårligt behandlingsrespons af Mestinon.

Øvrig biokemi
Som standard tages hæmoglobin, sedimentationsreaktion, thyroidea-screening (T3, T4 og TSH), kreatininkinase og IgM-rheumafaktor.

Neurofysiologi
Hvis acetylcholinreceptor antistof analysen er negativ, udføres elektrofysiologisk undersøgelse af den neuromuskulære transmission. Der ses dekrement af amplitude af EMG ved repetitiv nervestimulation (RNS) og øget jitter ved single fiber EMG (SF-EMG).

CT af thorax mhp. thymon/thymushyperplasi.

Tensilontest
Tensilontest (tensilon: edrophonium chlorid kolinesterase-hæmmer) kan udføres hos antistofnegative patienter og specielt ved mistænkt sværere myasteni mhp. hurtig opstart af behandling. Effekten ses efter 30-60 sekunder. Tilrådes undersøgt sv.t. mest udtalte deficit; tid indtil fremkomst af ptose ved opadblik, antal hovedløft, strakt arm test på tid eller maksimal kraft (MRC-skala). Procedure: I.v. adgang etableres, Atropin til injektion og en Rubensballon på stuen. Giv 0,2 ml (= 2 mg) som testdosis (hos voksen person). Såfremt der ikke er bivirkninger gives resterende 0,8 ml (= 8 mg). Ved bivirkninger (se nedenfor) gives 0,5 mg (= 0,5 ml) til 1,0 mg Atropin. Tensilontest udføres af læge og sygeplejerske med injektion af placebo og tensilon. Der skal være mindst 10 min. imellem hver injektion eller indtil virkning er svundet. Lægen og patienten er blindede. Kontraindikationer: Allergi overfor kolinesterase-hæmmere, allergi over for sulfit-holdige produkter, kendt graviditet/laktation. Relative kontraindikationer: Kendt hjerterytmeforstyrrelse, betydelig asthma bronchiale. Kendte bivirkninger: Øjne: Tåreflåd, pupil konstriktion, akkomodationsspasmer, dobbeltsyn, konjunktival injektion. CNS: Kramper, dysartri, dysfoni, dysfagi. Lunge/hjerte: Trakealt og bronkialt sekret, larynxspasmer, nedsat pumpefunktion, nedsat BT, hjerte-arytmier (mest bradykardi). GI/UG: Øget spytproduktion, kvalme, opkastninger, urolig tarmperistaltik, abdominale kramper, øget vandladningsfrekvens, inkontinens. Bevægeapparat/UD: Svaghed og fascikulationer i skeletmuskler, profust svedudbrud.

Istest
I stedet for tensilontest kan istesten anvendes ved okulære symptomer. Is placeres i en engangshandske på øvre øjenlåg i 2 minutter. Ved MG ses en forbigående bedring af ptosen efter afkøling. Istesten kan anvendes f.eks ved kontratindikation til Tensilon.

Behandling
Se behandlingsinstruks.

Referencer

1. Klinisk Instruks: ”Retningslinjer for Myastenibehandlingen i Danmark 2011” Udarbejdet af national neuromuskulær specialistgruppe i 2011.
2. Jaretzki A 3rd, Barohn RJ, Ernstoff RM, et al. Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards. Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America. Neurology. Jul 12 2000;55(1):16-23

Senest revideret d. 13.04.2021
Forfattere: Lotte Vinge og Johannes Klitgaard Jakobsen
Referenter: Henning Andersen og Julie Schjødtz Hansen
Godkender: Tina Dysgaard, redaktionsgruppe G

Keywords: Myasthenia Gravis, MG, Myasten krise, Respirations insufficiens, Lambert Eaton, LEMS, Myastent syndrom, Acethylcholin receptor antistoffer, AChR, diplopi, ptose, tensilon, neuromuskulær transmission, thymon, thymushyperplasi, MuSK, Mestinon.

Indledning

Den medicinske behandling af Myasthenia gravis inddeles i tre kategorier:

A) Symptomatisk behandling. Koncentrationen af acetylcholin i synapsen øges med acetylcholinesterasehæmmere. Virkningen er hurtigt indsættende (½-1 time) og behandlingen anvendes initialt som langtidsbehandling og ved myasten forværring.

B) Immunmodulerende behandling. Plasmaferese, immunadsorbtion og immunglobulin. Virkningen indtræder i løbet af dage og varer typisk nogle uger. Modulerer immunresponset uden at nedsætte antallet af lymfocytter og plasmaceller. Behandlingen anvendes ved betydende myasten forværring og truende myasten krise. Det skal undgås at anvende disse tiltag som vedligeholdelsesbehandling.

C) Immunsupprimerende behandling. Immunosuppressiva er den foretrukne langtidsbehandling ved moderat til svær myasteni. Immunosuppressiva forårsager lymfopeni og virkningen indtræder først i løbet af 3-9 måneder. Glukokortikoider har en hurtigere virkning (uger), indtager virkningsmæssigt en mellemposition mellem den immunmodulerende og den immunsupprimerende behandling. På grund af dosisafhængige bivirkninger frarådes behandling i længere perioder.

Behandlingsstrategi

Alle patienter med myasteni behandles initialt med pyridostigmin (Mestinon). Hos halvdelen er dette tilstrækkeligt. Hos resten er der behov for supplerende immunosuppression. Immunosuppression foretages med et eller flere stoffer i kombination. Det er vigtigt tidligt i sygdomsforløbet at starte immunosuppressiv behandling for at undgå permanent komplementmedieret endepladedestruktion med atrofi og parese. Kun hos få patienter med myasteni (ca. 5 %) kan der ikke opnås et tilfredsstillende antimyastent respons med de almindelige immunosuppressiva.

Symptomatisk behandling

Acetylcholinesterasehæmmere. Pyridostigmin gives peroralt og bør gives hver 3.-4. time. Pyridostigmin i depotform har en virkningstid på 8 timer og kan gives om aftenen til patienter med udtalte symptomer om morgenen. Initialdosis er 60 mg x 4 dagligt. Dosis er varierende, afhængig af symptomernes sværhedsgrad (op til 120 mg x 4-6 dagligt evt. suppl. med 180 mg depotpræparat til natten). Mestinon tabletter (60 mg) kan knuses og administreres via nasogastrisk sonde. Hvis der trods dette er behov for parenteral acetylcholinesterasehæmmer anvendes neostigmin, som kan gives intravenøst. De mest almindelige bivirkninger er mavesmerter, spytflod, diare (muskarinerge), sitren og muskeluro (nikotinerge), som alle er dosisafhængige.

Ved bivirkninger reduceres dosis og/eller tabl. Atropin á 0,25-0,50 mg 1-4 gange dagligt. Ved diare kan der gives tabl. Imodium (2 mg) 1-3 tabletter dagligt (loperamidhydroclorid). Med disse doseringer er risikoen for kolinerg krise med muskelsvækkelse, øget slimsekretion, kvalme og bradykardi ubetydelig. Undersøgelser af virkningen af acetylcholinesterasehæmmere sammenlignet med placebo foreligger ikke, men pyridostigmin har været brugt i mere end 50 år og virkningen er sikker.

Immunmodulerende behandling

Plasmaferese anvendes ved sværere myasteni eller truende myasten krise. Virkningen er hurtigt indsættende, typisk i løbet af 5 – 10 dage. Plasmaferese sænker koncentrationen af antistoffer mod acetylcholin- og MuSK-receptoren samt komplementproteiner.

Et non-randomiseret studie sammenlignede plasmaferese og pyridostigmin og viste effekt på respirationsmål. De bedste studier har sammenlignet plasmaferese med IVIG¹.

Det kan med baggrund i klinisk erfaring anbefales at anvende plasmaferese ved truende myasten krise for at undgå intubering og respiratorbehandling. Der anvendes typisk udskiftning af 3 liter plasma ad gangen, 3 – 5 gange i løbet af 1-2 uger, ikke hyppigere end hver anden dag. Albumin anvendes som plasmaekspander.

Intravenøs behandling med immunglobulin (IVIG). Kan anvendes ved svær myasten forværring og truende myasten krise. Der gives 1-2 g/kg legemsvægt over 5 dage. Det tilrådes ikke at bruge IVIG som langvarig vedligeholdelsesbehandling ved myasteni.

Glukokortikoider. I forbindelse med start på immunosuppression med azathioprin eller methotrexat gives prednisolon i doser på 0,50 mg-0,75 mg/kg i 2-3 mdr. efterfulgt af gradvis aftrapning til fuld seponering i løbet af yderligere 3-4 mdr. Behandlingen bør suppleres med kalk og vitamin D-tilskud. Patienterne skal henvises til DEXA scanning (knoglemineraltæthedsundersøgelse) med henblik på om yderligere osteoporose-profylakse er nødvendig.

Kendte og hyppige bivirkninger er diabetes, arteriel hypertension, osteoporose, cushingoidt præg, vægtstigning, akne, depression, søvnløshed og øget forekomst af infektioner og mavesår. Steroider er hurtigtvirkende (3-6 uger) og er velindicerede, hvor der skal opnås en hurtig behandlingseffekt. Steroider i doser > 15 mg dgl. er ikke velegnede til vedligeholdelsesbehandling.

Immunsupprimerende behandling

Azathioprin. Stoffet er en purin-analog, som blokerer syntesen af nukleinsyrer, hvorved DNA og RNA syntesen hæmmes. Azathioprin virker først og fremmest på prolifererende lymfocytter og fremkalder B- og T-cellelymfopeni. Dosis er 1-2(3) mg/kg legemsvægt og virkningen indtræder efter 3-6 måneder.

Enkelte patienter får akut idiosynkratisk reaktion på stoffet med ubehag, feber, gastrointestinale symptomer, kvalme og opkastninger. Reaktionen indtræder typisk efter den første dosis og medfører seponering af behandlingen. I nogle tilfælde skyldes reaktionen en defekt af thiopurin-methyltransferasen.

Stoffet har en reversibel og dosisafhængig virkning på knoglemarven med risiko for udvikling af anæmi, lymfopeni og trombocytopeni. Desuden giver azathioprin anledning til dosisafhænging og reversibel levertoksicitet. Derfor skal rødt og hvidt blodbillede, trombocytter, ALAT og LDH kontrolleres løbende. Det anbefales, at tage blodprøver hver 2. uge de første 6 uger, herefter tages blodprøverne hver 6. uge i 2 år. Efter 2 år kan man kontrollere med blodprøver hver 3. måned.

Hyppigheden af alvorlige bivirkninger til behandling med azathioprin er lav og stoffet tolereres godt af patienter med myasteni. Azathioprin er derfor førstevalgspræparat ved behov for immunosuppression i Danmark, hvor stoffet har været brugt i betragteligt omfang siden 1980.

En dobbeltblindet randomiseret undersøgelse af azathioprin kombineret med prednisolon versus prednisolon som monoterapi viste, at azathioprin nedsætter behovet for prednisolon, og at varigheden af den behandlingsinducerede remission forlænges⁴.

Anden immunosuppressiv behandling. Methotrexat, ciclosporin, tacrolimus, mycophenolatmofetil, cyclofosfamid og rituximab kan anvendes af specialister med højt specialiseret funktion i henhold til Sundhedsstyrelsens anbefalinger.

Myasten krise.

Definition

Akut opstået respiratorisk insufficiens med behov for mekanisk ventilation hos patienter med neuromuskulær svækkelse som følge af myasthenia gravis.

Klinisk præsentation

Myasten krise (MK) ses primært hos patienter med svær generaliseret og bulbær MG.

Den udløsende årsag er oftest en infektion (pneumoni (aspiration), urinvejsinfektion, gastrointestinal infektion, absces eller sepsis). Andre udløsende årsager er kirurgiske indgreb, medicin med hæmmende virkning på den neuromuskulære transmission, opstart af steroidbehandling og graviditet.

Risikoen for myasten krise er størst indenfor de første 2 år efter diagnosen er stillet, men kan ses i alle faser af sygdommen. Meget sjældent kan man se myasten krise på basis af overdosering med acetylcholinesterasehæmmere (kolinerg krise).

Monitorering

Ved akut forværring af myasteni er tæt monitorering og hurtig behandling afgørende for at forhindre udvikling af MK. Monitorering bør inkludere måling af lungekapacitet (forceret vitalkapacitet) og peakflow. Herudover skal patienten monitoreres tæt med arterielle blodgasanalyser, transkutan CO₂-måling og EKG. Samtidig opstartes hurtig udredning af udløsende årsag. Denne udredning bør omfatte klinisk undersøgelse, rtg. af thorax, urinstiks, biokemi (som minimum infektionstal, væsketal, bloddyrkning), EKG/ekkokardiografi ved hjertemislyd. Rtg. af thorax skal altid foretages, da den hyppigste årsag til myasten krise er pneumoni.

Endvidere foretages kritisk gennemgang af given medicin og præparater, der kan hæmme den neuromuskulære transmission. Overvej endvidere om en pludselig forværring af den respiratoriske funktion hos en patient med MG er forårsaget af akut medicinsk lidelse (f.eks. AMI, lungeemboli eller akut hjerteinsufficiens).

Ved tegn til respiratorisk insufficiens bør anæstesiologisk vagthavende informeres om, risiko for akut behov for anæstesiologisk assistance herunder mulig respiratorbehandling.

Forceret vitalkapacitet under 25-30 ml/kg angiver kritisk niveau og værdier lavere end 15 ml/kg vil normalt kræve intubering.

Behandling

Bør foregå på højt specialiseret afdeling.

Behandlingen af MK består af mekanisk ventilation og medicinsk behandling. Ved begyndende respiratorisk insufficiens uden hyperkapni kan non-invasiv ventilation være tilstrækkeligt, hvilket kræver tæt monitorering inklusiv transkutan CO₂-måling. Ved MK tilrådes tromboseprofylakse med lavdosis lavmolekylært heparin s.c.

Den akutte medicinske behandling ved MK er immunmodulation (plasmaferese eller intravenøs immunoglobulin (IVIG)). De to behandlingsformer er lige effektive. Plasmaferese har muligvis lidt hurtigere indsættende effekt end IVIG, men medfører også hyppigere udvikling af komplikationer. Plasmaferese foretages 3-5 gange i løbet af 1-2 uger, ikke hyppigere end hver anden dag. IVIG gives i doseringen 1-2 gr per kg legemsvægt givet over 5 dage.

Normalt suppleres behandlingen med prednisolon i dosering 1 mg per kg legemsvægt. Hvis patienten allerede får prednisolon øges dosis til mindst 1 mg per kg legemsvægt. Hvis patienten ikke allerede får prednisolon og er inficeret kan man overveje at afvente opstart til infektionen er tilstrækkeligt behandlet. Herudover optimeres behandlingen med acetylcholinesterasehæmmer, typisk Mestinon 120 mg x 5-6 dagligt eller alternativt 1 ml Robinul-Neostigmin (0,5 mg/2,5 mg) i.v. 6-8 gange/24 timer.

Hvis patienten allerede er i behandling med andre immunosuppressiva end steroid kan behandlingen med disse fortsætte. Ellers afventes opstart hermed indtil krisen er under kontrol og eventuel infektion er tilstrækkeligt behandlet, idet effekten af immunosuppresiva først indtræder efter et par måneder.

Referencer

Generelt er dokumentet baseret på allerede eksisterende klinisk instruks ”Retningslinjer for Myastenibehandlingen i Danmark 2011”. Denne instruks er udarbejdet af en national neuromuskulær specialistgruppe (Henning Andersen, Flemming Bach, David Gaist, Klaus Hansen, Johannes Jakobsen, John Vissing, Asger Frost, Ole Gredal og Jes Rahbek) i 2011.

Senest revideret d. 13.04.2021
Forfattere: Lotte Vinge og Johannes Klitgaard Jakobsen
Referenter: Henning Andersen og Julie Schjødtz Hansen
Godkender: Tina Dysgaard, redaktionsgruppe G

Keywords: Myasthenia Gravis, MG, Myasten krise, Respirations insufficiens, Lambert Eaton, LEMS, Myastent syndrom, Acethylcholin receptor antistoffer, AChR, diplopi, ptose, tensilon, neuromuskulær transmission, thymon, thymushyperplasi, MuSK, Mestinon.