Formål
At give den neurologiske læge et overblik over de vigtigste neurokutane sygdomme samt overordnede principper i udredning, behandling og kontrol.

Forkortelser
TSC; Tuberøs Sklerose Compleks
mTOR; mammalian Target Of Rapamycin
NF; Neurofibromatose
ADHD; Attention Deficit Hyperactivity Disorder
ADD; Attention Deficit Disorder

Definition
De neurokutane sygdomme er medfødte sygdomme med manifestationer i både nervesystemet og huden. Ofte er der dog også involvering af andre organsystemer. Fælles for de fleste neurokutane sygdomme er desuden at den genetiske basis er autosomalt dominant nedarvede mutationer i tumor suppressor gener. Afficerede individer er således prædisponerede til udvikling af både godartede og ondartede tumorer.

Udredning og behandling
De fleste har fået stillet diagnosen i barnealderen. Ved den indledende diagnostik bør udredningen indebære en grundig familie anamnese over minimum tre generationer, neurologisk undersøgelse inklusiv  almen objektiv undersøgelse blandt andet med fokus på hudmanifestationer  Afhængigt af sygdom evt øjenlægeundersøgelse, dermatologisk undersøgelse og billeddiagnostik Afhængig af sygdommen kan der være behov for opfølgning i andre specialer og behov for parakliniske undersøgelser (skanninger, blodprøver, EEG, EKG mv.)

De diagnostiske kriterier er baseret på kliniske manifestationer, men diagnosen kan oftest også stilles ved genetisk testning, der altid bør ledsages af forudgående genetisk rådgivning. Alle patienter bør desuden have tilbud herom når de når den reproduktive alder.

Kun de mest betydende af de neurokutane sygdomme er kort omtalt nedenfor. For nogle af disse er der udarbejdet danske eller udenlandske referenceprogrammer for udredning, kontrol og behandling som der er linket til.

Tuberøs sklerose kompleks (TSC)

Ætiologi: Mutation i TSC1 eller TSC2, som koder for henholdsvis hamartin og tuberin, der tilsammen regulerer aktiviteten af mTOR1C. Hos patienter, hvor standard genetisk undersøgelse af TSC1/TSC2 er normal, kan patogene variant i introns eller mosaicisme overvejes.

Incidens: 1/6000–10,00

Præsentation: Neuropsykiatriske manifestationer såsom indlæringsproblemer, udviklingshæmning, autismespektrumforstyrrelse, adfærdsmæssige problemer og epilepsi forekommer hyppigt.   Hudforandringer kan være angiofibromer i ansigtet, hypomelanotiske maculae og Shagreen-patches. Manifestationer i CNS inkluderer kortikale og subkortikale tubers, subependymale noduli, migrationsdefekter ogsubependymale kæmpecelle astrocytomer (SEGA) Andre manifestationer kan inkluderer knuder i nyrerne (angiomyolipomer) og hjerte (rhabdomyomer), harmatomer  i retina,  fibromer i og omkring negle samt i gingiva, emalje defekter i tænder og). hos kvinder er der risiko for udvikling af pulmonal lymfangiomyomatose (LAM). Fænotypen er dog meget varierende. Debut kan være både i barndom og voksenalder, og nogle har kun diskrete symptomer.

Opfølgning og behandling:

Børn føres i Centre for Sjældne Sygdomme ved Rigshospitalet eller Aarhus Universitetshospital.

Koordineret tilbud til voksne med Tuberøs sklerose findes ved Neurologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital.

Evt. opfølgning i dermatologisk, oftalmologisk, neurologisk, lungemedicinsk og psykiatrisk regi – afhængigt af fænotype.

Regelmæssige skanninger (MR cerebrum, MR nyrer og evt. HRCT af lunger). Ved rabdomyomer: regelmæssig ekkokardiografi. mTOR inhibitorer kan anvendes til behandling af subependymale kæmpecelle astrocytomer, angiomyolipomer i nyrer og LAM. Operativ behandling af symptomatiske subependymale kæmpecelle astrocytomer eller sekundære komplikationer såsom obstruktiv hydrocephalus. Til patienter med infantile spasmer er vigabatrin 1. linje og ACTH 2.linje behandling. Hypertension behandles med ACE inhibitorer, mens angiotensin antagonister kun bruges hos patienter, som ikke får mTOR inhibitor. Neuropsykiatriske symptomer behandles efter vanlige retningslinjer. Diagnostiske kriterier, udredning, monitoreringsprogram og behandling:  https://www.tscinternational.org/international-tsc-consensus-guidelines/https://ugeskriftet.dk/videnskab/udredning-opfolgning-og-behandling-af-tuberos-sklerose-kompleksNF

Neurofibromatose type 1

Ætiologi: Mutation i NF1 genet som koder for neurofibromin, et cellecyclus regulerende protein som især er højt udtrykt i oligodendrocytter og schwannceller.

Incidens: 1 Per 3000 nyfødte

Præsentation: Symptomerne er meget variable, også inden for samme familie. Flere af symptomerne er aldersafhængige, dvs. forekommer oftest i bestemte aldersgrupper. Hudmanifestationer involverer bl.a. neurofibromer, café au lait pletter samt fregner i axiller og lyske. Neurofibromer kan variere i størrelse og antal, kan give kosmetiske og lokale gener og kan tiltage i antal livet igennem – især i puberteten og under graviditet. Pleksiforme neurofibromer involverer multiple nerver eller nervefascikler og kan give anledning til smerter og deformiteter. Der er en livstidsrisiko på 8-13% for udvikling af maligne perifere nerveskede tumorer. Gliomer kan opstå overalt i CNS men især i relation til synsbaner. Der er en øget risiko for glioblastomer. I øjet findes hamartomer i iris (Lisch noduler) hos >90% af voksne patienter. Epilepsi forekommer hos mindst 4%. Fokal epilepsi er hyppigst. Hos to tredjedele af patienterne er epilepsien sekundær til cerebrale læsioner såsom kortikal dysplasi, mesial temporallapssklerose og tumorer – heriblandt DNET og gliomer. Neurofibromatøs polyneuropati er sjælden. Ofte er NF1 associeret med ledt kognitiv påvirkning; indlæringsbesvær ses hos mere end 50% og der er en øget hyppighed af eksekutiv dysfunktion. Udviklingshæmning er sjældent. Adfærdsproblemer (ADD, ADHD, og ADD-/ADHD-lignende symptomer) og autisme/autisme-lignende træk forekommer hyppigt.

Andre manifestationer som kan forekomme inkluderer: Gastrointestinale gener (især forstoppelse), skoliose, knogledysplasi, nyrearteriestenose og fæokromocytom. Der er en øget forekomst af brystkræft og osteoporose.

Behandling: Opfølgning og de højt specialiserede behandlinger er i henhold til Specialeplanen centraliseret til de to Centre for Sjældne Sygdomme (CSS) ved Rigshospitalet og Aarhus Universitetshospital

Neurofibromatose type 2:

Ætiologi: Patogen variant i NF2-genet eller defekt (deletion) på den lange arm af kromosom 22, der omfatter NF2. NF2-genet som koder for Schwannomin der regulerer cytoskelet dynamik. Mosaicisme ses hos mindst 25%.

Incidens 1: 28.000 nyfødte.

Præsentation: Afhængigt af alder, genotype samt lokalisering og antal af tumorer. Der er varierende ekspressivitet, dvs. variable symptomer inden for samme familie. Bilaterale vestibulære schwannomer er patognomonisk og kan medføre sensorineuralt høretab, tinnitus og ataksi. Debutalderen re oftest 18-24 år, men kan variere mellem 0 og 70 år. Schwannomer kan også optræde på andre kranienerver f.eks. trigeminusnerven samt i spinalkanalen og perifere nerver. I CNS kan udvikles meningiomer (ofte multiple), ekstramedullære schwannomer, ependymomer og astrocytomer. Hud og øjenmanifestationer (katarakt) er typisk mindre udtalte end ved NF1. Polyneuropati, ikke direkte relateret til svulster, ses hos nogle få patienter. Udvikling af maligne tumorer er sjælden. Debut i barnealderen er ofte ledsaget af mange svulster og svære symptomer. I 30-års alderen har næsten alle dobbeltsidige svulster på balancenerven (bilaterale vestibulære schwannomer).

Opfølgning og behandling: Centrene for Sjældne Sygdomme på Aarhus Universitetshospital og Rigshospitalet i samarbejde med relevante specialer, herunder øre-næse-halssygdomme, øjensygdomme, hudsygdomme, onkologi og neurokirurgi.

Der er lavet guidlines for kontrolscanningsprogram:

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/23/12/e54/80168/Cancer-and-Central-Nervous-System-Tumor

Schwannomatose:
Incidens 1: 69.000. Præsentation: Multiple schwannomer  Sygdommen skyldes ofte en patogen variant   i SMARCB2 eller LZTR1 generne.

Der er lavet guidelines for opfølgning og skanningskontroller:

https://www.nature.com/articles/s41431-022-01086-x

Sturge-Weber syndrom (encephalotrigeminal angiomatosis)

Ætiologi: I modsætning til de øvrige omtalte dominant arvelige neurokutane sygdomme er Sturge-Weber syndrom en medfødt, men sporadisk optrædende sygdom. Årsagen er for nyligt påvist i størstedelen af tilfældene at være en gain-of-function somatisk mosaik mutation i GNAQ (en α_q subunit i G-proteinkoblede receptorer) hvilket giver anledning til kapillære malformationer i hud, øje og leptomeninges.

Incidens 1:20.000-50.000 nyfødte.

Præsentation: Medfødt nævus flammeus (portvinsplet), typisk lokaliseret i innervationsområdet for n. ophthalmicus. Leptomeningiale angiomer udvikles typisk på samme side og kan forårsage contralaterale fokale epileptiske anfald, forsinket psykomotorisk udvikling, hemiparese og andre neurologiske udfald. Angiomer i choroidea medfører glaucom hos op mod 70%. Sturge-Weber syndrom påvirker ikke andre organsystemer og der er ikke øget risiko for udvikling af maligne tumorer.

Behandling: Behandlingen er primært symptomatisk (epilepsibehandling).

Referencer
Ovenstående links samt:

Krueger, D. a & Northrup, H. Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr. Neurol. 49, 255–65 (2013).

Northrup, H. & Krueger, D. a. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 Iinternational Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr. Neurol. 49, 243–54 (2013).

Shirley, M. & Tang, H. Sturge–Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ. The New England Journal of Medicine 368, 1971–9 (2013).

Wood, N.W. Neurogenetics A guide for Clinicians. Cambridge University Press Chapter 14 (2012)

Senest revideret d. 27.03.2025
Forfattere: John Østergård, Niels Degn og Stense Farholt
Referenter: Dragan Marjanovic og Anne Sabers
Godkender: Annette Sidaros, redaktionsgruppe E

Keywords: epilepsi

Formål
Patienter med cerebral parese har ofte betydelig ko-morbiditet. Formålet med dette dokument er at skaffe overblik over de ofte multiple og komplekse organmanifestationer, der er forbundet med cerebral parese, med henblik på at sikre fælles retningslinjer til relevant behandling og social intervention i den neurologiske klinik.

Definition
Cerebral parese er en samlebetegnelse for en tilstand med motoriske funktionsforstyrrelser på baggrund af en tidlig skade eller strukturændring, som påvirker hjernen under dens udvikling, dvs. i fosterstadiet, under fødsel eller i løbet af de første leveår. Karakteristiske tegn er spasticitet, bevægeforstyrrelser, muskelslaphed, ataksi og /eller rigiditet. Ud over motoriske symptomer har patienter med cerebral parese ofte ledsagende mentale, sproglige, adfærdsmæssige, og psykiske manifestationer. Op mod 25% af patienterne har epilepsi.

Incidens
I Danmark er hyppigheden ca. 1,7 pr. 1000 levendefødte. Hyppigheden er størst blandt for tidligt fødte.

Ætiologi
Sygdommen kan opstå præ-, peri-, eller postnatalt. Blandt de prænatale er de hyppigste årsager cirkulations- og perfusionsforstyrrelser i placenta, genetiske syndromer og transplancentært overførte maternelle infektioner. Perinatale forhold kan forklare 10-20 % af tilfældene, og skyldes hyppigst hypoksi og intrakraniel blødning hos barnet i forbindelse med kompliceret fødsel, perinatal intrakraniel blødning og subependymale blødninger. Blandt postnatale årsager er følger efter cerebrale infektioner og traumer.

Klassifikation I: Efter topografi inddeles i;
Hemiparese: Affektion af arm og ben på samme side dominerer billedet
Diplegi: Affektion er først og fremmest af ben, evt. noget mindre af arme
Tetraplegi: Alle fire ekstremiteter (hele kroppen) er funktionelt påvirket

Klassifikation II: Efter type af motorisk dysfunktion inddeles i nedenstående subtyper. En del patienter har dog en blandet eller uklassificérbar subtype af cerebral parese.

Spastisk cerebral parese (90%)
Har mindst to af følgende:
Unormalt bevægelsesmønster i forhold til holdning/stilling eller bevægelser
Øget muskeltonus – ikke nødvendigvis konstant. Udvidede refleksogene zoner, hyperrefleksi, eller pyramidale tegn (f.eks. inverteret plantarrefleks)

• Spastisk bilateral cerebral parese
  Hvis ekstremiteterne på begge sider er involveret

• Spastisk unilateral cerebral parese
  Hvis ekstremiteterne på kun den ene side er involveret

Ataktisk cerebral parese (3-5%)
Er karakteriseret af:

• Tab af koordinerede muskelbevægelser således, at bevægelser udføres med unormal kraft, rytme og nøjagtighed
• Nedsat muskeltonus

Dyskinetisk cerebral parese (5%)
Domineres af:
Unormalt mønster af holdning/stilling og bevægelser
Ufrivillige, ukontrollerede, gentagne og undertiden stereotype bevægelser

• Dyston cerebral parese
  Domineres af:

• Hypokinesi med reduceret aktivitet og stive bevægelser
• Hypertoni – muskeltonus er øget (samtidig aktivering af agonister og antagonister)

• Koreoatetotisk cerebral parese
  Domineres af:

• Hyperkinesi –  ufrivillige bevægelser.
• Vekslende muskeltonus – nedsat i antagonister ved korea, men øget ved atetose som har karakter af dystone vridende bevægelser.

Behandling
Tilstanden lader sig ikke helbrede. I stedet er tværfaglig habilitering nødvendig for at sikre optimal motorisk og psykosocial udvikling samt forebyggelse af kontrakturer og fejlstillinger. Dette er ikke mindst nødvendigt hos voksne. Tiltagene spænder fra fysioterapeutiske, medicinske, kirurgiske og til tekniske hjælpemidler, alt sammen for at fremme funktionen.

Medikamentel behandling: Antiepileptika, antidystone medikamenter, samt spasmereducerende medikamenter. Blandt sidstnævnte kan nævnes baklofen, som ved svære former for cerebral parese med fordel kan administreres intratekalt via baklofenpumpe. Injektioner med botulinumtoksin A kombineres altid med fysioterapi/ergoterapi og ofte med ortoser eller gips (spidsfod).

Fysioterapi: Målet er at hindre kontrakturer og deformiteter, korrigere fejlstillinger og uhensigtsmæssige bevægelsesmønstre, samt øge mobiliteten. Det sker ved aktive og passive bevægelser, afslapnings- og balanceøvelser, konditionstræning, undertrykkelse af primitive toniske reflekser for at fremme et mere modent refleks- og bevægelsesmønster. Der er dog manglende dokumentation for effekt af disse behandlingsmodaliteter.

Kirurgi: Ortopædkirurgi for hofteluksation, skoliose og andre fejlstillinger. Forlængelse eller frigørelse af sener og knogler for at normalisere ubalance mellem muskelagonister og –antagonister. Selektiv dorsal rhizotomi med overskæring af dorsalrødderne fra L1 til S2 for at minimere eller eliminere spasticitet og opnå mere permanent lindring af spasmer.

Deep brain stimulation: kan overvejes ved svære dyskinesier.

Tekniske hjælpemidler: Det er god dokumentation for, at anvendelse af f.eks. elektrisk kørestol har en betydelige og positiv indvirkning på sociale, sproglige, adfærdsmæssige og fysiske færdigheder.

Særlige forhold for voksne
Med stigende alder bliver behovet for specialiseret behandling ofte større. I voksenlivet anbefales opfølgning af bl.a. osteopeni, epilepsi, smerter, træthed, kognitive og sociale kompetencer.
Risikoen for fejlstilling grundet spasticitet og dystoni kan øges med stigende alder. Der er øget risiko for og forekomst af tidlig osteoartrose, og der er øget forekomst af osteopeni og osteoporose. Kroniske muskel- og skeletsmerter forekommer hos omkring hver 3. voksne med cerebral parese, og lige så mange klager over fysisk træthed. Hertil kommer forstyrrelser i tarm- og blærefunktion, respirationsproblemer, samt epilepsi. Den forventede levealder er relateret til sværhedsgraden af tilstanden. Patienter med mildere former for cerebral parese har samme forventede levetid som den almindelige befolkning. Patienter med mere komplekse og alvorlige former for cerebral parese har en nedsat forventet levetid, især hvis de har mange medicinske komplikationer og mental retardering. Det er dog ikke usædvanligt, at selv patienter med alvorlige former for cerebral parese når 60-årsalderen.

Senest revideret d. 03-05-2026
Forfattere: John Østergård og Dragan Marjanovic
Referenter: Christina Høj-Hansen og Anne Sabers
Godkender: Annette Sidaros, redaktionsgruppe E