1. Baggrund
   Ublituximab (Briumvi®) er et rekombinant, monoklonalt, anti-CD20 antistof, som medfører selektiv immunsuppression ved depletering af B celler og en undertype af T celler. I kliniske studier ved attakvis MS gav behandling med ublituximab i 2 år en 54% reduktion i årlig attakrate sammenlignet med teriflunomid behandling.
2. Indikation

• Voksne med attakvise former for MS med høj sygdomsaktivitet

3. Kontraindikationer

• Overfølsomhed over for ublituximab
• Aktuel aktiv infektion
• Aktiv cancersygdom
• Tilstande med svær immundefekt
• Graviditet

4. Interaktioner/ forsigtighedsregler

• Vaccination med levende eller svækkede levende vacciner (gul feber, MFR, rotavirus, varicella zoster virus (Shingrix kan dog anvendes), tyfus og TB) skal være afsluttet mindst 4 uger før behandlingsstart, og er kontraindiceret under behandling og indtil B celleniveauet er genoprettet
• Patienter med behov for andre vaccinationer anbefales at få gennemført disse 4 uger inden opstart af behandling, men hensyn til vaccination bør ikke udsætte behandlingsopstart unødigt, særligt ikke ved skift fra fingolimod, siponimod, ozanimod eller natalizumab eller ved meget aktiv sygdom
• Ublituximab anvendes ikke sammen med andre immunsupprimerende midler, bortset fra kortikosteroider til behandling af attakker, p.g.a. øget risiko for alvorlige infektioner.

5. Bivirkninger

Infusionsrelaterede bivirkninger under og op til flere døgn efter infusionen (meget almindelige):

• Infusions reaktion med urticaria, flushing, hjertebanken, hoste, hovedpine og influenzalignende symptomer. Aftager typisk efter de første infusioner.
• I svære tilfælde ses hypotension, åndenød (respiratory distress syndrom) eller angioødem. Ved alvorlige infusionsreaktioner må det overvejes, om patienten har udviklet hypersensitivitet, og patienten henvises evt. til allergologisk udredning.
• Øget risiko for infektioner (almindelige): Særligt luftvejsinfektioner og reaktivering af herpesvirus. Risikoen for indlæggelseskrævende infektioner stiger med alder og sygdomsvarighed, højere EDSS score, længere behandlingsvarighed og lavt niveau af IgG og lymfopeni.
• Hypogammaglobulinæmi
• Late onset neutropeni
• Der er ved behandlinge med anti-CD20 antistof set tilfælde af PML, oftest som carry-over fra andre behandlinger (primært natalizumab).
• Opportunistiske infektioner ses sjældent under behandling med anti-CD20 antistof, men omfatter bl.a. pneumocystis pneumoni, neoehrlichia mikurensis, borrelia, parvovirus og enterovirus. Diagnose og behandling kan være udfordrende da der ofte ikke dannes antistoffer mod agens.
• Der kan ses inflammatoriske slimhinde forandringer (esophagitis, colitis, cystitis, vaginitis) under behandling med anti-CD20-antistof.

6. Behandlingsforløb

Før behandlingen startes

• Patienten informeres skriftligt og mundtligt om behandlingen.
• Kvindelige patienter anbefales at anvende højeffektiv prævention under behandlingen. Graviditet udelukkes anamnestisk og ved tvivl måles HCG.
• Basisprøver (hæmoglobin, leukocytter, differentialtælling, CRP) og immunglobuliner
• Screening for Hepatitis B og C
• Screening for andre infektioner kan overvejes i risikopopulationer (VZV hos patienter der ikke har haft skoldkopper og ikke er vaccinerede; TB hos patienter med tidligere TB, nærkontakter til TB smittede, ophold i TB højrisikoområder etc.; HIV hos ikke tidligere HIV testede, risikogrupper, herunder immigranter)
• Pneumokokvaccination anbefales før (optimalt 4 uger før) behandlingsstart, men bør ikke udsætte behandlingsstart
• Hos patienter over 50 år er vaccination mod VZV (Shingrix®) inden behandling også indiceret pga. øget risiko og nedsat vaccinerespons under behandling
• Der tages stilling til, om andre vaccinationer, fx difteri/tetanusbooster eller MFR (SSI’s vejledning) er nødvendige
• Patienter med positiv hepatitis serologi (anti-HBC eller anti-HCV) skal vurderes af en hepatolog eller infektionsmediciner inden opstart af behandling
• Ved aktiv infektion udsættes behandlingsstart til patienten er restitueret
• Overgang fra anden behandling:
  • Behandling med interferon-beta eller glatirameracetat kan fortsættes indtil behandlingsstart
  • Ved overgang fra teriflunomid anbefales eliminationsprocedure inden behandlingsstart hos kvinder med graviditetsplaner
  • Behandling med dimethylfumarat kan fortsættes indtil behandlingsstart såfremt lymfocyttallet er normalt (eller i det mindste over 0,8 millioner/ml)
  • Ublituximab skal gives 4 uger efter ophør med fingolimod, siponimod eller ozanimod uanset lymfocyttal for at reducere risiko for rebound-attak
  • Ved overgang fra natalizumab til ublituximab hos anti-JCV antistofpositive foretages MR-skanning af cerebrum med henblik på tidlige tegn på PML, samt lumbalpunktur med PCR analyse for JCV DNA. Ublituximab opstartes 4-6 uger efter sidste natalizumab infusion.
  • Ved overgang fra alemtuzumab eller cladribin kan skiftet foretages hvis lymofcyttallet er normalt, Analyse af T, B og NK-celler bør overvejes for at sikre sig, at CD4 og CD8 tallet er tilstrækkelig højt

Behandlingsstart

Præmedicin gives mindst ½-4 timer inden infusionen:

• Antihistamin fx tbl. fexofenadin, 180-360 mg p.o.
• Paracetamol, 1000 mg p.o.
• Methylprednisolon 100 mg p.o.

Ublituximab administration:

• Ublituximab intravenøs infusion: Første dosis ublituximab gives i form af 150 mg iv. over 4 timer. To uger senere gives anden infusion à 450 mg iv. over 1 time. Efterfølgende gives hver 6. måned enkeltinfusioner à 450 mg iv. over 1 time. Patienten skal observeres under og 1 time efter hver infusion. Hvis de første 2 infusioner er forløbet uden infusionsreaktioner, kan efterfølgende infusioner gives uden observation efter endt infusion. Patienter skal informeres om, at infusionsrelaterede bivirkninger kan opstå i op til 24 timer, og i sjældne tilfælde flere dage efter infusionen.

7. Monitorering

• Klinisk kontrol og EDSS score efter 3-6 måneder, efter 12 måneder og herefter mindst én gang årligt.
• Re-baseline MR- skanning udføres 3-(6) måneder efter den første infusion og efterfølgende MR-skannes årligt.
• Blodprøver (hæmoglobin, leukocytter, differentialtælling, CRP og IgG) tages hvert halve år.
• Patienten skal informeres om at søge læge ved febril sygdom af over 3 dages varighed, så der kan tages blodprøver m.h.p. neutropeni.
• Ved infektionstendens kontrolleres immunglobuliner. Ved recidiverende infektioner og hypogammaglobulinæmi kan behandlingskifte, forlænget doseringsinterval eller substitutionsbehandling med IVIG være indiceret (Medicinrådets behandlingsvejledning).
• Ved sygdomsaktivitet under behandling bør analyse af B-celler overvejes, da udvikling af neutraliserende antistoffer, som forekommer hos ca. 5% af ublituximab-behandlede, kan vise sig ved inkomplet depletion af B cellerne, som normalt ikke kan detekteres under anti-CD20 antistofbehandling.
• Klinisk mistanke om PML, andre opportunistiske infektioner eller alvorlige infektioner skal føre til hurtig udredning, og der gives ikke yderligere behandling før tilstanden er afklaret. Ved mistanke om PML gennemføres fremskyndet MR-skanning med kontrast samt måling af JCV DNA i spinalvæsken.
• Patienter, der er i behandling med ublituximab, anbefales årlig influenza- og COVID-vaccination

8. Håndtering af bivirkninger
   Ved alvorlige infusionsrelaterede reaktioner skal infusionen straks afbrydes. Ved genoptagelse af infusionen anvendes en reduceret hastighed svarende til 50 % af hastigheden på tidspunktet for afbrudt behandling. Ved tegn på alvorlige bivirkninger skal personalet være klar til at behandle på mistanke om anafylaksi efter lokal instruks.

Ved milde til moderate infusionsrelaterede reaktioner reduceres infusionshastigheden til 50 % i mindst 30 minutter. Der kan efter behov gives supplerende antihistamin fx tbl. fexofenadin 120-180 mg eller clemastin 1-2 mg i.v.

9. Forlænget doseringsinterval

Forlænget doseringsinterval (FDI) vejledt af B celletal (FDI-B) ved ublituximab-behandling kan overvejes i tilfælde hvor der bekymring for infektionstendens (herunder vedvarende lymfopeni og lav/faldende IgG), behov for at øge sandsynlighed for bedre vaccinations-respons eller andre forhold (graviditetsplaner, cancer).

FDI-B er vist at være forbundet med uændret høj effektivitet ved CD20-depleterende behandling og formodes at være forbundet med færre bivirkninger.  FDI-B udføres ved at B celler måles 6 måneder efter sidste infusion og herefter hver anden måned indtil B celler >0.01*10⁹/L. Når B celler >0.01*10⁹/L gives ny infusion. Hvis der efter flere FDI-B intervaller er fastlagt et ensartet interval, kan der skiftes til FDI med fast doseringsinterval (FDI-F).

10. Seponering og præparatskifte
    Efter seponering er mediantid til gendannelse af B-lymfocytter 70 uger.

Der bør tages højde for eventuelle overlappende farmakodynamiske virkninger, hvis anden immunsuppressiv behandling skal opstartes efter behandling med Ublituximab.

11. Graviditet og amning

• I EMA’s vejledning anbefales fertile kvinder at anvende effektiv prævention i 4 måneder efter sidste infusion med ublituximab da forbigående B celle depletering og lymfopeni er set hos spædbørn født af mødre behandlet med CD20-depleterende antistof. Ublituximab kan anvendes af ammende kvinder et par dage efter at amningen er etableret ifølge EMA.
• En international ekspertgruppe har imidlertid gennemgået den foreliggende litteratur, og finder at EMAs anbefalinger er for restriktive. På baggrund af nuværende kendskab og erfaring med CD20-depleterende behandling i forbindelse med graviditet, samt behov for at prioritere en effektiv behandling for moderen, anbefaler ekspertgruppen at CD20-depleterende-behandling kan fortsættes indtil 3 måneder før graviditet forsøges opnået (konservativ tilgang) eller indtil graviditet opnås (aktiv tilgang; afvent forsøg på at opnå graviditet til efter første menstruation efter infusion). Hvis det vurderes at fostret har været eksponeret for ublituximab i tredje trimester, anbefales det at det nyfødte barn i samarbejde med pædiatere får taget lymfocytter og B celletal ved fødslen, og der kan anbefales udskydelse af levende, svækkede vacciner. I tilfælde, hvor ekspertgruppens anbefalinger anvendes, skal patienten være informeret om fordele og ulemper ved de forskellige tilgange, og det skal dokumenteres i journalen at patienten er informeret og samtykker

Senest revideret: 13. maj 2025
Forfattere: Ásta Theódórsdóttir og Jeppe Romme Christensen
Referenter: Peter Vestergaard Rasmussen og Finn Sellebjerg
Godkendt af: Tobias Sejbæk, formand, gruppe B

1. Baggrund

Myelin-oligodendrocyt glycoprotein (MOG) er et protein der udelukkende er udtrykt i centralnervesystemet (CNS). Patogene antistoffer (IgG) rettet mod MOG er ved hjælp et såkaldte cell-based assay siden 2015 påvist i serum fra patienter med forskellige demyeliniserende sygdomme, og det er blevet klart at der er tale om en selvstændig sygdom, MOG antibody-associated disease (MOGAD).

MOGAD rammer både børn og voksne, er lige hyppig hos begge køn, og kan optræde enten monofasisk eller relapserende.

Det kliniske spektrum er bredt og omfatter opticus neurit (ON), kronisk relapsing inflammatorisk opticus neuropati (CRION), akut dessemineret encefalomyelit (ADEM), transversel myelit, hjernestamme encefalit  og encefalit (epileptiske anfald, kognitive symptomer, fokale kortikale udfald og/eller hovedpine). Ved MOGAD kan ses prodromale symptomer i.f.a.  viralia (feber, hovedpine) og i nogle tilfælde nakke-ryg stivhed.

Karakteristiske kliniske syndromer omfatter:

• ON (unilateral eller bilateral, kan være relapsing eller monofasisk, typisk svær og steroidafhængig, hyppigt med papillitis)
• Transversel myelit, hyppigt med sphincter og erektil dysfunktion
• ADEM (hyppigst hos børn) – se specifik instruks for ADEM hos børn (https://nnbv.dk/akut-demyeliniserende-encefalomyelitis/)
• Encefalit
• Hjernestamme encephalit
• Hurtig og god respons på steriodbehandling

Radiologisk ses typisk langstrakte transverselle myelitter (korte kan ses), conus-læsioner, ”H” tegn (T2 hyperintensitet på axial snit – læsion i den centrale gråsubstance af medulla), ”skyede” læsioner i hjernen (pons, cerebellare pedunkler, kortikalt), langstrakte ON læsioner i den anteriore del af ON samt periopticus kontrastopladning (men sparer chiasma opticum og retrochiasmatiske synsbaner). Asymptomatiske læsioner kan ses ved MOGAD (i modsætning til ved NMO) og MR læsioner regredierer ofte helt ved MOGAD.

Cerebrospinalvæske (CSV) kan vise pleocytose hos ca. 50% af patienter (hyppigst hos MOGAD patienter med ADEM, TM, mindre hyppig ved ON), inkl. forhøjede neutrofile, og der er også ca. 50% som har forhøjet protein og albumin-ratio (men mindre hyppig ved MOGAD-ON).

Oligoklonale bånd er til stede hos en mindre del (ca. 13%), og kan forsvinde igen.

2. Diagnose

Diagnosen MOGAD kan stilles hos patienter med et eller flere karakteristiske kliniske syndromer, og hvor der er påvist MOG-IgG i serum. Påvisning af MOG-IgG betragtes som meget specifikt, men et positivt svar bør kontrolleres da falsk positive svar kan forekomme af tekniske årsager. En test for MOG-IgG bør udføres så tæt på den kliniske episode som muligt, da MOGAD patienter kan sero-konvertere, særligt patienter med monofasisk forløb. Hos patienter med høj mistanke om MOGAD, hvor første MOG-IgG test er negativ, bør der testes igen.  

Formelle diagnostiske kriterier er under udvikling for MOGAD.

Vejledende indikationer for MOG-antistof test:

• ON (særlig når svær, bilateralt, relapserende eller streroidafhænging)  
• Papillit særligt i tilfælde af bilateral papillit
• Isoleret myelit kombineret med MR-C som ikke er typisk for MS, især ved LETM eller negativ oligoklonale bånd
• ADEM uafhængigt af alder
• Uafklarede kliniske og MR forandringer som tyder på demyeliniserende lidelse
• Ved andre autoimmune CNS lidelser – f.eks. NMDAR encefalit, hvor der optræder ON eller TM
• Conus læsion på MR skanning         
• Periopticus kontrastopladning på MR skanning
• Akut ON, TM eller hjernestammesyndrom uden supratentoriale læsioner på MR-C
• CNS inflammation med CSF pleocytose (50/ul) eller neutrofil pleocytose i CSF hvor CNS infektion ikke er sandsynligt
• Atypisk MS især ved sygdomsaktivitet i forbindelse med DMT behandling
• Frarådes systematisk test af patienter med typisk MS samt primær eller sekundær progressiv MS    

3. Udredning

• MOG-IgG i serum med celle baseret assay – CBA (betydning af MOG-IgG i CSV ikke klar)
• MR neuroakse med kontrast
• CSV analyse (rutine inkl. albumin-ratio, IgG index, oligoklonale bånd)
• Evt. evoked potentials, MR orbita, øjenlæge-vurdering

4. Behandling

Attakker

• Højdosis methylprednisolon (1 gr. x 1 dagl. i 3 dage, eventuelt yderligere 2 dage hvis manglende effekt)
  • Overvej vedligeholdelse prednisolon indtil fuld effekt af eventuel forebyggende behandling
• Plasmaferese (5 plasmaseperationer fordelt over 10 dage), – overvej det tidligt i forløbet (efter første medrolkur) ved svære attakker
• Intravenøs immunglobulin (2 g/kg fordelt på 1 dose dagligt over 2 til 5 dage)
• Ovenstående gælder ikke for børn med ADEM (se specifik instruks for dette)

“Bridge” m.h.p. vurdering af behov for forebyggende behandling

• Prednisolon med nedtrapning til 10-15 mg dagl. i de første 3-6 måneder efter diagnostiske attak og med efterfølgende måling af MOG-antistof

Forebyggende

Der foreligger kun retrospektive studier. Nedenstående præparater kan overvejes. Behandling med prednisolon mere end et år bør så vidt muligt undgås.

Prognostiske faktorer som støtter behovet for forebyggende behandling: Alvorlig eller bilateralt ON, LETM, ADEM, hjernestamme involvering, relapsing forløb, steroidafhænging, svære resterende symptomer, conus påvirkning.

• Azathioprin (2,5 til 3,0 mg/kg dagl.)
• Mycophenolat (2g dagl.)
• Rituximab (1000 mg hver 6. måned; mindre effektiv end i NMOSD)
• IVIG (0.4 g/kg hver 4. uge)

5. Opfølgning

Patienter med MOGAD skal følges på MS klinik med højt specialiseret funktion for NMOSD og MOGAD. Klinisk og MR kontrol hver 6. til 12. måned anbefales. Re-test af MOG antistof, hvis dette forsvinder under immunsuppression kan man overveje seponering af forebyggende behandling (årlig re-test efter bridge and under immunsupprimerende behandling).

Senest revideret: 3. juni 2022
Forfattere: Jeppe Romme Christensen og Viktoria Papp
Referenter: Zsolt Illes, Jette Frederiksen og Thor Petersen
Godkendt af: Finn Sellebjerg, formand, gruppe B

1. Baggrund
   Ofatumumab (Kesimpta®) er et rekombinant, monoklonalt, fuldt humaniseret anti-CD20 antistof, som medfører selektiv immunsuppression ved depletering af B celler og en undertype af T celler. Ofatumumab gives subkutant og er i kliniske studier vist at reducere årlig attakrate ved attakvis MS med 55% og risikoen for vedvarende sygdomsforværring med 34% sammenlignet med teriflunomid-behandling.  
2. Indikation

• Voksne med attakvise former for MS med høj sygdomsaktivitet

3. Kontraindikationer

• Overfølsomhed over for ofatumumab
• Tilstande med svær immundefekt
• Alvorlig aktiv infektion
• Aktiv cancersygdom

4. Interaktioner/ forsigtighedsregler

• Vaccination med levende eller svækkede levende vacciner (gul feber, MFR, rotavirus, varicella zoster virus (Shingrix kan dog anvendes), tyfus og TB) skal være afsluttet mindst 4 uger før behandlingsstart, og er kontraindiceret under behandling og indtil B celleniveauet er genoprettet
• Patienter med behov for andre vaccinationer anbefales at få gennemført disse (2-)4 uger inden opstart af behandling, men hensyn til vaccination bør ikke udsætte behandlingsopstart unødigt, særligt ikke ved skift fra fingolimod, siponimod, ozanimod eller natalizumab eller ved meget aktiv sygdom
• Ofatumumab anvendes ikke sammen med andre immunsupprimerende midler, bortset fra kortikosteroider til behandling af attakker pga. øget risiko for alvorlige infektioner.

5. Bivirkninger

• Injektionsrelaterede systemiske bivirkninger (udslæt, rødmen i huden, åndenød, hjertebanken, hoste, feber, hovedpine, muskelsmerter og træthed) ses forbigående hos ca. 15% efter første injektion men kun hos få procent ved efterfølgende injektioner
• Alvorlige injektionsrelaterede bivirkninger (hypotension, åndenød (respiratory distress syndrom) eller angioødem er sjældne
• Øget risiko for infektioner (almindelige): Særligt luftvejsinfektioner og reaktivering af herpesvirus samt urinvejsinfektioner. Risikoen for indlæggelseskrævende infektioner stiger generelt med alder og sygdomsvarighed, højere EDSS score, længere behandlingsvarighed og lavt niveau af IgG og lymfopeni hos patienter i behandling med anti-CD20 antistof.
• Hypogammaglobulinæmi

• Late onset neutropeni

• Der er set tilfælde af PML, oftest som carry-over fra andre behandlinger (primært natalizumab), under behandling af MS med anti-CD20 antistof

• Opportunistiske infektioner ses sjældent under behandling med anti-CD20 antistof, men omfatter bl.a. pneumocystis pneumoni, neoehrlichia mikurensis, borrelia, parvovirus og enterovirus. Diagnose og behandling kan være udfordrende da der ofte ikke dannes antistoffer mod agens.
• Der kan ses inflammatoriske slimhinde forandringer (esophagitis, colitis, cystitis, vaginitis) under behandling CD20-antistof.

6. Behandlingsforløb

Før behandlingen startes

• Patienten informeres skriftligt og mundtligt om behandlingen
• Kvindelige patienter anbefales at anvende prævention under behandlingen. Graviditet udelukkes anamnestisk og ved tvivl måles HCG
• Basisprøver (hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling og CRP) og immunglobuliner
• Screening for Hepatitis B og C
• Screening for andre infektioner kan overvejes i risikopopulationer (VZV hos patienter der ikke har haft skoldkopper og ikke er vaccinerede; TB hos patienter med tidligere TB, nærkontakter til TB smittede, ophold i TB højrisikoområder etc.; HIV hos ikke tidligere HIV testede, risikogrupper, herunder immigranter)
• Pneumokokvaccination anbefales før (optimalt 4 uger før) behandlingsstart, men bør ikke udsætte behandlingsstart
• Hos patienter over 50 år er vaccination mod VZV (Shingrix®) inden behandling også indiceret pga. øget risiko og nedsat vaccinerespons under behandling 
• Der tages stilling til, om andre vaccinationer, fx difteri/tetanusbooster eller MFR (SSI’s vejledning) er nødvendige
• Patienter med positiv hepatitis (anti-HBC eller anti-HCV) skal vurderes af en hepatolog eller infektionsmediciner inden opstart af behandling
• Ved aktiv infektion udsættes behandlingsstart til patienten er restitueret
• Overgang fra anden behandling:
  • Behandling med interferon-beta eller glatirameracetat kan fortsættes indtil behandlingsstart
  • Ved overgang fra teriflunomid bør eliminationsprocedure anvendes inden eller umiddelbart efter behandlingsstart hos patienter med graviditetsplaner eller lymfopeni
  • Behandling med dimethylfumarat kan fortsættes indtil behandlingsstart såfremt lymfocyttallet er normalt (eller i det mindste over 0,8 millioner/ml)
  • Ofatumumab skal gives 4 uger efter ophør med fingolimod, siponimod eller ozanimod uanset lymfocyttal for at reducere risiko for rebound-attak
  • Ved overgang fra natalizumab til ofatumumab foretages MR-skanning af cerebrum og overvejes lumbalpunktur med PCR-analyse for JCV DNA for at udelukke præklinisk PML hos anti-JCV antistofpositive. Ofatumumab opstartes 4-6 uger efter sidste natalizumab infusion.
  • Ved overgang fra alemtuzumab eller cladribin kan skiftet foretages hvis lymfocyttallet er normalt, men analyse af T, B og NK-celler bør overvejes for at sikre sig, at CD4 tallet er over 0,25/µl
  • Ved overgang fra ocrelizumab, ublituximab eller rituximab opstartes ofatumumab 6 måneder efter seneste infusion/injektion

Behandlingsstart
Ofatumumab gives subkutant i doser på 20 mg. Første dosis ofatumumab gives subkutant på skleroseklinikken, hvor patienten oplæres i selvinjektion. Patienten observeres efter første injektion i 1 time m.h.p. udvikling af bivirkninger. De næste injektioner efter 1, 2 og 4 uger og herefter én gang hver måned kan patienten selv tage i hjemmet.

Præmedicin anbefales som udgangspunkt ikke, men hos patienter med vedvarende bivirkninger kan der afhængig af disses karakter gives fexofenadin 180-360 mg, panodil 1 g og/eller Medrol 100 mg før injektionen, og efter første injektion kan udleveres fexofenadin og panodil, som patienten kan tage ved behov.

7. Monitorering

• Klinisk kontrol og EDSS score efter 3-6 måneder, efter 12 måneder og herefter mindst én gang årligt.
• Re-baseline MR- skanning udføres 3-(6) måneder efter den første injektion. Der MR-skannes herefter årligt.
• Basisprøver og IgG tages efter 3 og 6 måneder og herefter hver 6. måned.
• Patienten skal informeres om at søge læge ved febril sygdom af over 3 dages varighed eller ved blødning fra slimhinder eller i huden, så der kan tages blodprøver m.h.p. granulocytopeni eller thrombopeni.
• Ved recidiverende infektioner og hypogammaglobulinæmi kan substitutionsbehandling med IVIG være indiceret, typisk i samarbejde med infektionsmedicinere (Medicinrådets behandlingsvejledning).
• Ved sygdomsaktivitet under behandling bør bestemmelse af B celletal overvejes, da inkomplet depletion af B celler ses hos få procent af patienter behandlet med ofatumumab
• Klinisk mistanke om PML, andre opportunistiske infektioner eller alvorlige infektioner skal føre til hurtig udredning, og der gives ikke yderligere behandling før tilstanden er afklaret. Ved mistanke om PML gennemføres fremskyndet MR-skanning med kontrast samt måling af JCV DNA i spinalvæsken.
• Patienter i behandling med ofatumumab anbefales årlig influenza- og COVID-vaccination.

8. Forlænget doseringsinterval

Forlænget doseringsinterval vejledt af B celletal ved ofatumumab-behandling kan overvejes i tilfælde hvor der bekymring for infektionstendens (herunder vedvarende lymfopeni og lav IgG), behov for at øge sandsynlighed for bedre vaccinationsrespons eller andre forhold (graviditetsplaner, cancer). 

Der er flest erfaringer med forlænget doseringsinterval ved B celle depleterende behandlinger hvor behandlingsintervallerne er længere og der er etableret vejledning for den praktiske gennemførelse. Derfor kan skifte til forlænget doseringsinterval på disse præparater overvejes. B celle-repletering efter veletableret ofatumumab-behandling begynder gennemsnitligt 3 måneder efter sidste injektion og B celle monitorering anbefales derfor startet 2 måneder efter sidste injektion.

9. Seponering og præparatskifte
   Efter seponering er mediantid til gendannelse af B-lymfocytter 24 uger. Der bør tages højde for eventuelle overlappende farmakodynamiske virkninger, hvis anden immunsupprimerende behandling opstartes efter behandling med ofatumumab.
10. Graviditet og amning

• I EMA’s vejledning anbefales fertile kvinder at anvende effektiv prævention under behandling med ofatumumab og behandling med ofatumumab bør kun ske hvis den potentielle fordel for moderen væsentligt overstiger risikoen for barnet. Ofatumumab kan anvendes af ammende kvinder et par dage efter at amningen er etableret ifølge EMA.

En international ekspertgruppe har gennemgået den foreliggende litteratur, anbefaler på baggrund af nuværende kendskab og erfaring med ofatumumab at behandling kan fortsættes indtil graviditet forsøges opnået (konservativ tilgang) eller indtil graviditet opnås (aktiv tilgang; afvent forsøg på at opnå graviditet til efter første menstruation efter injektion). Hvis det vurderes at fostret har været eksponeret for ofatumumab i tredje trimester, anbefales det at det nyfødte barn i samarbejde med pædiatere får taget lymfocytter og B celletal ved fødslen, og der kan anbefales udskydelse af levende, svækkede vacciner. I tilfælde, hvor ekspertgruppens anbefalinger anvendes, skal patienten være informeret om fordele og ulemper ved de forskellige tilgange, og det skal dokumenteres i journalen at patienten er informeret og samtykker.

Senest revideret: 13. maj 2025
Nuværende forfattere: Ásta Theódórsdóttir og Jeppe Romme Christensen
Referenter: Peter Vestergaard Rasmussen og Finn Sellebjerg
Godkendt af: Tobias Sejbæk, formand, gruppe B

1. Baggrund
   Ocrelizumab (Ocrevus) er et rekombinant, monoklonalt, humaniseret anti-CD20 antistof, som medfører selektiv immunsuppression ved depletering af B celler og en undertype af T celler. I kliniske studier ved attakvis MS gav behandling med ocrelizumab i 2 år en 47 % reduktion i årlig attakrate og 40 % reduktion af sygdomsforværring sammenlignet med interferon-beta behandling.  Ved primær progressiv MS gav behandling en 24% reduktion af sygdomsprogression sammenlignet med placebo.
2. Indikation

• Voksne med attakvise former for MS med høj sygdomsaktivitet
• Patienter med tidlig primær progressiv MS, defineret som kort sygdomsvarighed og begrænset disabilitet, og med sygdomsaktivitet på MR-skanning

3. Kontraindikationer

• Overfølsomhed over for ocrelizumab
• Aktuel aktiv infektion
• Aktiv cancersygdom
• Tilstande med svær immundefekt
• Graviditet

4. Interaktioner/ forsigtighedsregler

• Vaccination med levende eller svækkede levende vacciner (gul feber, MFR, rotavirus, varicella zoster virus (Shingrix kan dog anvendes), tyfus og TB) skal være afsluttet mindst 4 uger før behandlingsstart, og er kontraindiceret under behandling og indtil B celleniveauet er genoprettet
• Patienter med behov for andre vaccinationer anbefales at få gennemført disse 4 uger inden opstart af behandling, men hensyn til vaccination bør ikke udsætte behandlingsopstart unødigt, særligt ikke ved skift fra fingolimod, siponimod, ozanimod eller natalizumab eller ved meget aktiv sygdom
• Ocrelizumab anvendes ikke sammen med andre immunsupprimerende midler, bortset fra kortikosteroider til behandling af attakker, p.g.a. øget risiko for alvorlige infektioner.

5. Bivirkninger

Infusionsrelaterede bivirkninger under og op til flere døgn efter infusionen (meget almindelige):

• Infusions/injektions reaktion med urticaria, flushing, hjertebanken, hoste, hovedpine og influenzalignende symptomer. Aftager typisk efter de første injektioner.
• I svære tilfælde ses hypotension, åndenød (respiratory distress syndrom) eller angioødem. Ved alvorlige infusionsreaktioner må det overvejes, om patienten har udviklet hypersensitivitet, og patienten henvises evt. til allergologisk udredning.
• Øget risiko for infektioner (almindelige): Særligt luftvejsinfektioner og reaktivering af herpesvirus. Risikoen for indlæggelseskrævende infektioner stiger med alder og sygdomsvarighed, højere EDSS score, længere behandlingsvarighed og lavt niveau af IgG og lymfopeni.
• Hypogammaglobulinæmi
• Late onset neutropeni
• Der er set tilfælde af PML, oftest som carry-over fra andre behandlinger (primært natalizumab).
• Opportunistiske infektioner ses sjældent under behandling med anti-CD20 antistof, men omfatter bl.a. pneumocystis pneumoni, neoehrlichia mikurensis, borrelia, parvovirus og enterovirus. Diagnose og behandling kan være udfordrende da der ofte ikke dannes antistoffer mod agens.
• Der kan ses inflammatoriske slimhinde forandringer (esophagitis, colitis, cystitis, vaginitis) under behandling CD20-antistof.

6. Behandlingsforløb

Før behandlingen startes

• Patienten informeres skriftligt og mundtligt om behandlingen.
• Kvindelige patienter anbefales at anvende højeffektiv prævention under behandlingen og 4 måneder efter sidste infusion. Graviditet udelukkes anamnestisk og ved tvivl måles HCG.
• Basisprøver (hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, og CRP) og immunglobuliner
• Screening for Hepatitis B og C
• Screening for andre infektioner kan overvejes i risikopopulationer (VZV hos patienter der ikke har haft skoldkopper og ikke er vaccinerede; TB hos patienter med tidligere TB, nærkontakter til TB smittede, ophold i TB højrisikoområder etc.; HIV hos ikke tidligere HIV testede, risikogrupper, herunder immigranter)
• Pneumokokvaccination anbefales før (optimalt 4 uger før) behandlingsstart, men bør ikke udsætte behandlingsstart.
• Hos patienter over 50 år er vaccination mod VZV (Shingrix®) inden behandling også indiceret pga. øget risiko og nedsat vaccinerespons under behandling
• Der tages stilling til, om andre vaccinationer, fx difteri/tetanusbooster er nødvendige.
• Patienter med positiv hepatitis serologi (anti-HBC eller anti-HCV) skal vurderes af en hepatolog eller infektionsmediciner inden opstart af behandling
• Ved aktiv infektion udsættes behandlingsstart til patienten er restitueret
• Overgang fra anden behandling:
  • Behandling med interferon-beta eller glatirameracetat kan fortsættes indtil behandlingsstart
  • Ved overgang fra teriflunomid anbefales eliminationsprocedure inden behandlingsstart hos kvinder med graviditetsplaner
  • Behandling med dimethylfumarat kan fortsættes indtil behandlingsstart såfremt lymfocyttallet er normalt (eller i det mindste over 0,8 millioner/ml)
  • Ocrelizumab skal gives 4 uger efter ophør med fingolimod, siponimod eller ozanimod uanset lymfocyttal for at reducere risiko for rebound-attak
  • Ved overgang fra natalizumab til ocrelizumab hos anti-JCV-antistofpositive foretages MR-skanning af cerebrum med henblik på tidlige tegn på PML, samt lumbalpunktur med PCR analyse for JCV DNA. Ocrelizumab opstartes 4-6 uger efter sidste natalizumab infusion.
  • Ved overgang fra alemtuzumab eller cladribin kan skiftet foretages hvis lymofcyttallet er normalt, Analyse af T, B og NK-celler bør overvejes for at sikre sig, at CD4 og CD8 tallet er tilstrækkelig højt

Behandlingsstart
Præmedicin gives mindst ½-1 time inden infusionen:

• Antihistamin fx tbl. fexofenadin, 180-360 mg p.o.
• Paracetamol, 1000 mg p.o.
• Methylprednisolon 100 mg p.o.

Ocrelizumab administration:

• Ocrelizumab subkutan injektion: SC ocrelizumab 920 mg én gang, herefter gives SC ocrelizumab 920 mg hver 6. måned. Efter første injektion skal patient observeres 1 time efter endt injektion. Ved efterfølgende injektioner er der kun behov for observation, hvis ordinerende læge vurderer at der behov for det.
• Ocrelizumab intravenøs infusion: Første dosis ocrelizumab gives i form af 300 mg iv. over 2,5 timer. To uger senere gives anden infusion à 300 mg iv. over 2,5 timer. Efterfølgende gives hver 6. måned enkeltinfusioner à 600 mg iv. over 2 timer, hvis det tolereres, ellers over 3,5 timer. Patienten skal monitoreres under og 1 time efter hver infusion, og skal informeres om, at infusionsrelaterede bivirkninger kan opstå i op til 24 timer, og i sjældne tilfælde flere dage efter infusionen.

7. Monitorering

• Klinisk kontrol og EDSS score efter 3-6 måneder, efter 12 måneder og herefter mindst én gang årligt.
• Re-baseline MR- skanning udføres 3-(6) måneder efter den første infusion og efterfølgende MR-skannes årligt.
• Blodprøver (hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, CRP og IgG) tages hver 6. måned.
• Patienten skal informeres om at søge læge ved febril sygdom af over 3 dages varighed, så der kan tages blodprøver m.h.p. neutropeni.
• Ved infektionstendens kontrolleres immunglobuliner. Ved recidiverende infektioner og hypogammaglobulinæmi kan behandlingsskifte, forlænget doseringsinterval eller substitutionsbehandling med IVIG være indiceret (Medicinrådets behandlingsvejledning).
• Ved sygdomsaktivitet under behandling bør analyse af B -celler overvejes, da udvikling af neutraliserende antistoffer, som forekommer hos ca. 1-2 per 1000 patienter, kan vise sig ved inkomplet depletion af B cellerne, som normalt ikke kan detekteres under anti-CD20 antistofbehandling.
• Klinisk mistanke om PML, andre opportunistiske infektioner eller alvorlige infektioner skal føre til hurtig udredning, og der gives ikke yderligere behandling før tilstanden er afklaret. Ved mistanke om PML gennemføres fremskyndet MR-skanning med kontrast samt måling af JCV DNA i spinalvæsken.
• Patienter, der er i behandling med ocrelizumab, anbefales årlig influenza- og COVID-vaccination.

8. Håndtering af bivirkninger
   Ved alvorlige infusionsrelaterede reaktioner skal infusionen straks afbrydes. Ved genoptagelse af infusionen anvendes en reduceret hastighed svarende til 50 % af hastigheden på tidspunktet for afbrudt behandling. Ved tegn på alvorlige bivirkninger skal personalet være klar til at behandle på mistanke om anafylaksi efter lokal instruks.

Ved milde til moderate infusionsrelaterede reaktioner reduceres infusionshastigheden til 50 % i mindst 30 minutter. Der kan efter behov gives supplerende antihistamin fx tbl. fexofenadin 120-180 mg eller clemastin 1-2 mg i.v.

9. Forlænget doseringsinterval

Forlænget doseringsinterval (FDI) vejledt af B celletal (FDI-B) ved ocrelizumab-behandling kan overvejes i tilfælde hvor der bekymring for infektionstendens (herunder vedvarende lymfopeni og lav/faldende IgG), behov for at øge sandsynlighed for bedre vaccinations-respons eller andre forhold (graviditetsplaner, cancer).

FDI-B er vist at være forbundet med uændret høj effektivitet og formodes at være forbundet med færre bivirkninger.  FDI-B ved at B celler måles 6 måneder efter sidste infusion/injektion og herefter hver anden måned indtil B celler >0.01*10⁹/L. Når B celler >0.01*10⁹/L gives ny infusion/injektion. Hvis der efter flere FDI-B intervaller er fastlagt et ensartet interval, kan der skiftes til FDI med fast doseringsinterval (FDI-F).

10. Seponering og præparatskifte
    Efter seponering er mediantid til gendannelse af B-lymfocytter 72 uger, og 2,5 år efter sidste infusion har omkring 90 % af patienterne opnået B-lymfocytniveau svt. baseline.

Der bør tages højde for eventuelle overlappende farmakodynamiske virkninger, hvis anden immunsuppressiv behandling skal opstartes efter behandling med ocrelizumab.

11. Graviditet og amning
    

• I EMA’s vejledning anbefales fertile kvinder at anvende effektiv prævention i 4 måneder efter sidste infusion/injektion med ocrelizumab da forbigående B celle depletering og lymfopeni er set hos spædbørn født af mødre behandlet med CD20-depleterende antistof. Ocrelizumab kan anvendes af ammende kvinder et par dage efter at amningen er etableret ifølge EMA.
• En international ekspertgruppe har gennemgået den foreliggende litteratur, og finder at EMAs anbefalinger er for restriktive. På baggrund af nuværende kendskab og erfaring med ocrelizumab i forbindelse med graviditet, samt behov for at prioritere en effektiv behandling for moderen, anbefaler ekspertgruppen at ocrelizumab-behandling kan fortsættes indtil 3 måneder før graviditet forsøges opnået (konservativ tilgang) eller indtil graviditet opnås (aktiv tilgang; afvent forsøg på at opnå graviditet til efter første menstruation efter infusion). Hvis det vurderes at fostret har været eksponeret for ocrelizumab i tredje trimester, anbefales det at det nyfødte barn i samarbejde med pædiatere får taget lymfocytter og B celletal ved fødslen, og der kan anbefales udskydelse af levende, svækkede vacciner. I tilfælde, hvor ekspertgruppens anbefalinger anvendes, skal patienten være informeret om fordele og ulemper ved de forskellige tilgange, og det skal dokumenteres i journalen at patienten er informeret og samtykker. Ifølge ekspertgruppens anbefalinger kan ocrelizumab også anvendes af ammende kvinder, når blot opstart ikke sker de første dage efter fødslen. Ved anvendelse af præ-medicin kan amning udskydes 2- 4 timer efter indtag af methylprednisolon og antihistamin.

Senest revideret: 13. maj 2025
Forfattere: Ásta Theódórsdóttir og Jeppe Romme Christensen (tidligere forfatter Julie Hejgaard Laursen)
Referenter: Peter Vestergaard Rasmussen og Finn Sellebjerg
Godkendt af: Tobias Sejbæk, formand, gruppe B

Formål
At vejlede den neurologiske læge i udredning og behandling af patienter med tværsnitssyndrom og cauda equina syndrom.

Forkortelser
MS: multipel sklerose
NMOSD: neuromyelitis optica spectrum disorder
MOGAD: myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody disorders

Oversigt
Definitioner
Klinik ved myelopati og partiel medullær læsion
Klinik ved medullært tværsnitssyndrom
Klinik ved cauda equina syndrom
Initial udredning og behandling ved mistanke om myelopati
Differentialdiagnostik og specifik behandling
Skema: Differentialdiagnoser, klinik, udredning og behandling

Definitioner
Komplet medullært tværsnitssyndrom: Læsion af medulla spinalis med bortfald af alle motoriske, sensoriske og autonome funktioner udfor og nedenfor læsionsstedet.

Partiel medullær læsion: Læsion af medulla spinalis med mere eller mindre specifik symptomatologi som halvsidig, anterior, posterior og/eller central læsion.

Spinalt shock: Tilstand af timer til ugers varighed forårsaget af akut medullær affektion, typisk pga. traume eller vaskulært insult. Der er hypotension, bradykardi, slappe pareser, manglende senereflekser udfor og kaudalt for læsionen samt atonisk blæreparalyse.

Cauda equina syndrom: Tilstand med infranukleære sphinchtersymptomer (blære og tarm) og udfaldssymptomer fra underekstremiteterne, der skyldes læsion af cauda equina.

Klinik ved komplet medullært tværsnitssyndrom
Afhænger af læsionens placering.

• Kan debutere akut, subakut eller snigende

• Respirationsfunktion kan pårvirkes ved skader over Th6

• Smerter; lokaliserede og/eller radikulære
• Bilaterale motoriske udfald
• Bilaterale sensibilitetsudfald med tydelig sensibilitetsgrænse ofte lidt kaudalt for læsionen
• Gangforstyrrelser
• Autonom dysfunktion, herunder ortostatisk hypotension, urgeinkontinens, urinretention, manglende tarmkontrol og erektil dysfunktion

Klinik ved partiel medullært læsion
Afhænger af læsionens placering. Symptomer kan være uni- eller bilaterale afhængig af læsionens udbredning.

• Kan debutere akut, subakut eller snigende
• Påvirket respirationsfunktion ved skader over Th6
• Smerter; lokaliserede og/eller radikulære
• Motoriske udfald
• Tydelig sensibilitetsgrænse
• Gangforstyrrelser
• Blærepåvirkning: ved suprasakral skade inkontinens og urinretention
• Tarmpåvirkning: obstipation og luftophobning
• Øvrig autonom dysfunktion, herunder ortostatisk hypotension,erektil dysfunktion og autonom dysrefleksi

Klinik ved cauda equina syndrom
En klinisk diagnose bestående af symptomtriaden urinretention, anal sphincterparese og bilaterale neurologiske udfald, herunder ændret sensibilitet i ridebukseområdet. Udløses af akut affektion af cauda equina f.eks. grundet traume, sammenfald i columna, spinalstenose, lumbalprolaps, tumor, neuroinfektion eller neuroinflammation. Ved cauda equina syndrom skal der konfereres akut med neurokirurg/ rygkirurg.

Initial udredning og behandling ved mistanke om myelopati
Den initiale udredning og behandling bør inkludere; 

• Kontinuerlig vurdering af respiration. Høj risiko for påvirkning af respiratorisk funktion ved skaler over C5 men respiratorisk funktion kan også påvirkes ved thorakale skader over Th6.
• Blodtryk og puls (autonom dysfunktion) og temperatur (infektiøs årsag)
• MR skanning med kontrast af hele spinalkanalen er 1.valg mhp at visualisere en evt. medullær kompression hhv. kompression af cauda equina. 2. valg er CT af columna totalis, evt. suppleret med myelografi.
• Blæreskanning og vurdere behov for KAD
• Opstart af både osmotisk og peristaltikfremmende laksantia og vurdér løbende om tilstrækkeligt.
• Smertebehandling
• Observation af symptomprogression
• Blodprøver. Hæmatologi (evt. suppleret med M-komponent, IgG, IgA og IgM obs myelomatose), levertal inkl. bas. fosfatase, nyretal, koagulationsfaktorer, blodsukker, PSA, cobalamin. Ved mistanke om transversel myelit på inflammatorisk basis tages aquaporin-4 og MOG IgG. Ved mistanke om neurosarkoidose tages interleukin 2-receptor og ACE.
• lumbalpunktur. Indiceret på mistanke om transversel myelit eller hvis øvrige undersøgelser er inkonklusive. Spinalvæsken undersøges for celler, albumin-ratio, protein, glukose, IgG-index og oligoklonale bånd. Cytologi og flowcytometri ved mistanke om carcinomatose. Evt. dyrkning og resistensbestemmelse. CSV MOG-IgG er kun indiceret ved fortsat mistanke om MOGAD trods negative undersøgelser for MOG-IgG i blod.
• faste hvis operationsindikation
• Vær opmærksom på at patienten ofte lige fra den tidlige fase har en meget høj risiko for tryksår som senere kan kompromittere rehabiliteringen
• Udredning og behandling i øvrigt i henhold til ætiologi (se skema)

De fleste patienter med rygmarvsskade har multifacetterede udfald og har behov for højt specialiseret rehabilitering under indlæggelse og senere ambulant opfølgning grundet risiko for en række sekundære komplikationer.

Differentialdiagnostik og specifik behandling 
Vær opmærksom på at flere differentialdiagnoser og objektive fund kræver akut udredning og behandling; her skal traume af columna, cauda equina syndrom, spinalis anterior syndrom og feber i kombination med medullære udfald fremhæves. Udover diagnostik og behandling af den udløsende årsag til rygmarvsskade, kan der lige fra den tidlige fase være behov for symptomatisk behandling af fx respiration, blære- og tarmproblemer samt forebyggelse af tryksår.

Amnestiske oplysninger om evt. forudgående traume og ko-morbiditeter, tidsmæssig udvikling af neurologiske klager eller deficit og evt. feber vil ofte være vejledende i forhold til relevante differentialdiagnoser og specifik behandling (se skema).

Skema: Differentialdiagnoser, klinik, udredning og behandling
Vær opmærksom på at alle tilstande (“Ætiologi” i skemaet) kan vise sig ved enten partielt eller komplet tværsnitssyndrom eller som cauda equina syndrom.

Referencer og yderligere læsning

https://vip.regionh.dk/VIP/Redaktoer/1301XC.nsf/vLookupUpload/ATTACH-RHAP-CDQBPV/$FILE/SCI%20vejledning%20RH%206.%20revis%202022.04.22.pdf

Dansk Neurokirurgisk Selskabs vejledning om traumatisk rygmarvsskade https://dasaim.dk/wp-content/uploads/2024/06/National-klinisk-vejledning-for-patienter-med-traumatisk-rygmarvsskader-05022023.pdf

Senest revideret d. 09.05.2025
Forfattere: Stine Maarbjerg, Per Jensen, Jeppe Romme Christensen og Birthe Krogh Rasmussen 
Referenter: Christian Bonde Pedersen og Mette Schultz
Godkender: Annette Sidaros, redaktionsgruppe E